第2章药物设计基本原理和方法.pptxVIP

第二章 药物设计基本原理和方法 ;主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化;一、新药开发的两阶段;先导化合物Lead compound ;先导化合物Lead compound ;二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery;（1）用药物的副作用开发新药 （2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导 ;（1） 用药物的副作用开发新药;如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。 经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。 ;异丙嗪的镇静作用 ;（2）药物代谢研究得到先导物;最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息（Prontosil）在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。 研究发现百浪多息到体内经P- 450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物 ;（3）以突破性药物作先导;“Me-too”药物;Me-too drug;二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery;2、筛选Second Strategy: Systematic Screening;Virtual screening;类药性;ADMET ;二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery;3、利用自然界生物资源Third Strategy: Exploitation of biological information;目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。 可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 ;如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β－优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。;从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel , Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差，以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉（Taxotere），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。;1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。 ;二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery;4、合理药物设计 Fourth Strategy: Planned research and rational approaches;体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。 以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。 组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。;Structure-based drug design;传统药物化学的主要方法: 1、烷基链或环结构改造 2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药 6、孪药 ;1、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring ;2、生物电子等排 Bioisosteris;药物设计中常用的生物电子等排体 ;生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：;第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。 ;3、前药（Prodrug）;前药的概念;生物前体（bioprecursor）;载体连接前药;利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 提高药物的选择性 增加药物的稳