人类重要病原体致病机制研究.docxVIP

项目名称： 人类重要病原体致病机制讨论 首席科学家： 金奇 中国疾病预防掌握中心病毒病预 起止年限： 依靠部门： 防掌握所 卫生部 |精. |品. |可. |编. |辑. |学. |习. |资. |料. * | * | * | * | |欢. |迎. |下. |载. |精. |品. |可. |编. |辑. |学. |习. |资. |料. * | * | * | * | |欢. |迎. |下. |载. 一、讨论内容 本课题讨论环绕病原体变异及变异与致病性的关系这个传染病基础讨论中的核心科学问题，分别针对乙型肝炎病毒、艾滋病毒和肠道病原菌的生物学及致病特点开展相关讨论； 一、乙型肝炎病毒遗传学特点及其致病和致癌相关性讨论 本项目主要讨论内容包括： （ 1）分析我国 HBV基因型及重组体的分布特点以及与疾病谱和抗病毒治疗应答的关系； （ 2）讨论 HBV蛋白和细胞因子相互作用的生物学功能，探讨 HBV感染、致病和致癌机理； （ 3）讨论抗原特异性免疫在乙肝发病与转归中的作用及其网络调控机制； 分析我国 HBV基因型及重组体的分布特点以及与临床疾病谱和抗病毒治疗应答的关系 ） HBV遗传变异及其分子流行病学讨论 ）病毒因素、宿主因素、核苷类似物抗病毒治疗应答相关性讨论 主要包括： ① 不同 HBV基因型肝组织病变的特点， HBV基因型与临床疾病谱和 HBeAg血清学转换的关系，基因型与抗病毒治疗应答的关系；② 比较讨论纯种 C 和 D 基因型以及我们鉴定的 D/C 重组体三种毒株的临床分子病毒学特点； ③ 将重组体的重组区域与纯种基因型原位置换，应用转染细胞系讨论 D/C 重组体与纯种 C和 D 基因型对病毒复制和抗原表达的影响； 同时共转染遗传背景不同的细胞系，讨论有无毒株挑选优势；④ 在系统分析不同基因型和重组体基因组 学特点的基础上，优化和改进现有 HBV基因分型方法，提出新的基因分型体系； 讨论 HBV蛋白和细胞蛋白相互作用的生物学功能， 探讨 HBV感染、致病和致瘤的分子机理 ）建立以杆状病毒为载体的 HBV感染新技术平台，挑选与 HBV感染相关的细胞因子及其功能性讨论 ）讨论与 HBV病毒复制、转录、病毒颗粒装配相关的基因在 HBV病毒生活周 期中的功能 ）探究 HBV感染的受体和帮助受体 ）分别、鉴定与 HBx蛋白相互作用的新细胞蛋白 ）与 HBx相互作用蛋白因子的表达差异讨论 ）超表达 HBx蛋白及其相互作用细胞蛋白对细胞生理功能的和 HBV病毒的影响 ）抑制与 HBx蛋白相互作用蛋白表达后对细胞生理活性和 HBV病毒的影响 ）在试验动物水平 HBx蛋白及其相互作用蛋白的功能性讨论 利用 Bac-to-Bac 杆状病毒真核表达系统，构建含有完整 HBV基因组的重组 杆状病毒；利用该重组病毒感染不同肝细胞， 挑选一个或几个合适的细胞系作为讨论 HBV的分子生物学和药物的挑选的平台； 利用杆状病毒能转导不同的肝细胞 |精. |品. |可. |编. |辑. |学. |习. |资. |料. * | * | * | * | |欢. |迎. |下. |载. 的特性，利用 Microarray 分析重组 HBV感染前后细胞的转录谱，结合差减文库来挑选与 HBV感染相关的基因； 采纳蛋白质二维电泳、 质谱， 结合蛋白质组学和噬菌体展现文库， 最新的组织表达蛋白或者 DNA芯片等现代生物学技术分别并鉴定 HBV感染相关的受体和帮助受体； 采纳酵母双杂交系统挑选和差异表达文库分析等方法， 查找与 HBx蛋白相互作用的细胞蛋白，讨论 HBx蛋白与其相互作用细胞蛋白对细胞凋亡、细胞转化、 增殖等生物学功能； 在细胞和组织水平上分析 HBx蛋白相互作用细胞因子的表达差异，讨论新的相互作用细胞因子的生物学功能； HBx 蛋白与激活的 ras 、Myc 等肿瘤因子相互作用对细胞转化以及试验动物致瘤性的影响， 并借助现代分子生物学、细胞生物学、 分子病毒学技术阐明 HBx蛋白及其相互作用的细胞蛋白对细胞凋亡、生长特性等的影响作用途径，深化探讨 HBV致病和致癌的分子机制； 3．讨论抗原特异性免疫调剂 T 细胞在病毒性肝炎发病与转归中的作用及其网络 调控机制 ）中国旱獭嗜肝病毒急、慢性感染模型的建立 ）中国旱獭嗜肝病毒模型在 HBV感染相关疾病讨论中的实际应用 ）利用小鼠模型讨论特异性 Tr 细胞包括 DNTr 在调剂机体产生适度的免疫反应以清除肝炎病毒、抗击感染中的作用和作用机制 ） CD4或 CD8淋巴细胞耗尽后对 MHV-3所致重症肝炎炎性反应的影响 ）特异性 Tr 包括 DN Tr 的 MHV-3抗原特异性免疫爱护作用和机制 ）讨论特异性 Tr 细胞包括 DN Tr 在乙型肝炎发病中的作用、机制及应用 ）特异性 Tr 和 D