第十八章一般药理学评价.pptxVIP

第十三章 化学致癌作用;化学致癌的历史 癌症 是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。 化学致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素与病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。;WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）;不同环境因素引起的肿瘤死亡分布;一、化学致癌作用;3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。 4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。 5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。;二）致癌过程 1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂） ;二、化学致癌活性试验; 4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组 a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价 ;2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半 ; 4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价 ;二）短期癌症生物分析;2、P53 小鼠模型 由于只有一个单个功能等位基因， P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时， P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。;3??哺乳动物培养细胞恶性转化试验 1）细胞 叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。 2）剂量 至少应用3种不同浓度。 3）药物的作用时间 药品一般和细胞接触24小 时，更换培养液后在培养7-14天。 4）外源性代谢活化系统。 5）对照组 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。 6）观察报告 细胞固定，染色，计数，转化集 落数。 7）判定 （1）有明确的剂量效应关系 ; （2）无明确的剂量效应关系，有2个或 2个以上浓度发生细胞转化。 （3）单一剂量下出现3个获3个以上转 化集落。;4、动物短期致癌试验—小鼠非肿瘤诱发短期试验 1）动物 A系小鼠。 2）剂量及分组 高、中、低三个剂量组，另设 阴性对照组。 3）给药途径 一般腹腔注射。 4）观察时间 30-35周。 5）结果评价 符合下列情况可判为阳性 （1）给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加 （2）有剂量效应关系 （3）阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的 同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。;化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容 1）化学致癌性至少涉及两个明显阶段 （1）始动作用 （2）促进作用 2）化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。 3）可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或但各方面。 4）很多因素影响致癌性试验的结果。 5）生命周期相关因素影响癌症形成过程。;化学致癌性的研究需要众多学科交叉;化学致癌作用的主要内容;第十八章 一般药理学评价;一、概述 一般药理学（安全药理学）定义 一般药理学主要是研究药物在治疗范 围内剂量时，潜在的不期望出现的对重要生理功能的不良影响的研究。主要观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。;二、研究目的;三、我国现行的对一般药理学研究的要求;四、日本对一种药物一般药理学试验的要求; 4）惊厥诱发试验 （1）戊四氮惊厥（咖啡因作阳性对照） （2）电击惊厥（戊四氮作阳性对照） 5）镇痛作用