转运体的遗传药理学.pptxVIP

转运体的遗传药理学张 伟药物代谢动力学药物效应动力学药物反应的个体差异 基因多态性药物转运体药物代谢酶药物靶点药物效应和毒性个体差异循环系统药物组织分布MRP-4/5MRP3OATP1B1OATP1B3MDR1OATP2B1MDR3CYPsOCT1BCRP细胞内浓度OAT2BSEPMDR3MRP1肝脏细胞OAT3MRP3OCT2OAT1OAT2小肠细胞肾小管细胞MDR1OATP2B1BCRPMRP2MDR1MRP4OCT4OATP-2B1OATP-1A2CYPsMRP1MRP2MRP3肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌药物转运体在药物跨膜转运中的作用 Drug transporterAbsorptionDistributionMetabolismExcretion转运体分类根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。ClassName (gene nomenclature)ABC transporters P-glycoprotein [P-gp]/multi-drug resistance 1 [MDR1/ABCB1], Multi-drug resistance-associated protein 2 [MRP2/ABCC2] Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2]Organic anion-transporting polypeptide family OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1Organic anion transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/SLC22A7 OAT3/SLC22A8Organic cation transporter family OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2一、 ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 ABCB1的两种功能：一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响MDR1 3435CT affects mRNA stabilityPharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693–704MDR1 2677GT/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好 Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9. 二、 ABCC2ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧，少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十二指肠到结肠，逐渐降低。 ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。 ABCC2与多药耐药ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞