03第3章外源性化学物质的体内过程(精).pptVIP

4.2.1 氧化作用 4.2.1.1 细胞色素P-450酶系 4.2.1.2 微粒体黄素单加氧酶 4.2.1.3 醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化 4.2.1.4 过氧化物酶依赖性的共氧化反应 第三十页，编辑于星期一：七点 五十分。 4.2.1.1 细胞色素P-450酶系 组成 催化机制 催化反应类型 第三十一页，编辑于星期一：七点 五十分。 组成 该酶系又称微粒体混合功能酶系（microsomal mixed functon oxidase,MFO）或单加氧酶（mono- oxygenase）。 其由三部分组成：血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和细胞色素b5还原酶）和磷脂类。 第三十二页，编辑于星期一：七点 五十分。 催化机制1 ①氧化型细胞色素P-450（ Fe3+）先与RH结合形成一种复合物； ②在NADPH-细胞色素P-450还原酶作用下，由NADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞色素P-450（Fe2+）复合物； ③复合物和一个分子氧结合成含氧复合物； ④含氧复合物再加上一个质子（H+）和由NADPH-细胞色素P-450还原酶或由细胞色素b5提供的第二个电子，转变成Fe2+OOH复合物； ⑤第二个质子的加入使Fe2+OOH复合物裂解形成水和Fe3+O复合物； 第三十三页，编辑于星期一：七点 五十分。 催化机制2 ⑥Fe3+O复合物将氧原子转移到底物，生成ROH，并提供一个电子，使其中的O2活化； ⑦释放ROH产物， P-450（ Fe2+）转变为P-450（ Fe3+）。 注意：细胞色素P-450的氧化机制还有一些副反应，若催化循环在不同步骤中断，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和其他过氧化物。 第三十四页，编辑于星期一：七点 五十分。 催化反应类型 脂肪族和芳香族的羟化（hydroxylation of an aliphatic or aromatic carbon） 双键的环氧化（epoxidation of double bond） 杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化（ heteroatom oxygenation and N-hydroxylation） 杂原子（O-，S-，N-）脱烷基（heteroatom dealkylation） 氧化基团转移（oxidative group transfer） 酯裂解（cleavage of esters） 脱氢（dehydrogenation） 第三十五页，编辑于星期一：七点 五十分。 脂肪族和芳香族的羟化 也称碳羟化反应。 脂肪族在体内往往是末端的或倒数第二个碳原子被氧化成羟基。如八甲磷末位甲基羟化成N-羟基八甲磷（活性较八甲磷强10倍）。 多数芳香族毒物被羟化成酚类。如苯胺可氧化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。 第三十六页，编辑于星期一：七点 五十分。 双键的环氧化 双键的芳香族和烯烃类毒物被氧化时，常形成环氧化中间产物，其不稳定而重排成酚类。 如果苯环上有卤素取代或多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。许多环氧化物是亲电子剂，活性高于母体。 环氧化的过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的与GSH反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷胱甘肽S-转移酶催化的结合反应。如苯并芘在P-450酶系的氧化下和环氧化物水化酶的作用下生成50余种终产物。 第三十七页，编辑于星期一：七点 五十分。 杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化 含硫醚键（-C-S-C-）的有机磷类物质如内吸磷，可在微粒含黄素单加氧酶（MFO）的催化下进行S-氧化反应，转化为亚砜或砜，使活性增强。 芳香胺类物质，可在其氨基上进行 N-羟化成羟氨基物质，往往使活性增强。如苯胺可羟化成N-羟基苯胺，后者可使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白。 第三十八页，编辑于星期一：七点 五十分。 杂原子（O-，S-，N-）脱烷基 O、S、N原子上有烷基的物质，可以发生脱烷基反应。 这些反应过程是先使烷基氧化为羟烷基化合物，后者进一步分解脱烷基而产生醛或酮。 如二甲基亚硝胺通过P-450的催化作用，进行N-脱烷基反应，进一步产生亲电子剂CH3+ （碳宾离子），可使DNA发生烷化作用而致癌、致突变。 第三十九页，编辑于星期一：七点 五十分。 氧化基团转移 该反应是经P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。 如苯丙胺经P-450催化氧化脱氨生产苯丙酮，释放出氨。 氧化脱氨作用也可由单胺氧化酶（MAO）催化。 有机磷类的对硫磷经氧化脱硫后形成对氧磷，其较母体的活性增强。 第四十页，编辑于星期一：七点 五十分。 酯裂解 P-450可催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成的中间产