铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识.docxVIP

紿垄拓的临床应用禺不包反应管理咅家與谄 (广东省药学会2018年5月23 H发布) 钳类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形 成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铠类药物因其独特的抗癌机 制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀 胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。为了促进 药师进入临床团队，规范铠类药物在临床上的使用，广东省药学会组织省内医疗机构专家通过分析 临床常用铠类药物的药学特点，制定了该类药物临床应用与不良反应管理专家共识。 一、钳类药物简介 1、 作用机制 铠类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA,包括4个过程：①跨 膜运转进入细胞；②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；③向靶DNA迁移；④与DNA配位形成 Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。 以顺钳为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铠首先发生水解，两个氯离 子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA分子链中腺嚓吟、鸟嗥吟上的含氮碱基取代， 形成铠化DNA,且由于顺铀分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA链中相邻的碱基结合，结合后 DNA的结构和构象改变不明显。另有数据表明，DNA链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340pm, 而顺钳中两个氯原子间距离为330pm,两者恰好匹配，形成的铠化DNA寿命较长，且不易被细胞蛋 白如高移动性蛋白识别并修复。这类顺钳诱导性DNA加合物可表现为DNA链内交联、DNA链间交联 和DNA-蛋白交联，其中形成数量最多者是相邻嚓吟和碱基之间的1,2-d(GPG)和d(APG)。DNA链间也 可形成cis-[pt (NIL)2-d(GPG)]交联。这些交联可破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀 灭肿瘤细胞。 2、 钳类药物的发展历程 自1978年第一代铀类抗肿瘤药物顺?铀在美国上市至今，铀类新药研究开发经历了近40年的发 展历程。与顺铀相比，第二代铠类药物(卡铠、奈达铠)以“等效、低毒”为特点，在临床上得以 广泛使用。为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循高效、低毒、不交叉耐药”的宗 旨，研发出了第三代钳类药物奥沙利钳和洛钳。钳类药物的发展历程介绍如下。 1844年,化学家Peyrone成功合成了 cis-PtC12(NHs)2, 1965年美国生物物理学教授Rosenberg 等发现化合物(XH4)2PtCl6能够抑制细菌分裂，随后报告了顺铀具有潜在的抗癌活性，1978年12月， 美国FDA批准顺铠用于治疗睾丸癌，随后美国国家癌症研究院(NCT)与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司合作拓展了顺铠的应用范围，顺钳作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤 的一线治疗药物在临床上广泛应用，目前仍然是生殖细胞肿瘤及非小细胞肺癌辅助治疗、晚期膀胱 癌和晚期头颈部癌症一线治疗、与放疗联合治疗局部晚期宫颈癌的首选药物，《妇科恶性肿瘤腹腔热 灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结直肠癌术宇化疗专家意 见》等国内共识均提及顺铠腹腔给药的应用方法。顺钳的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。 卡铠最早于1986年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌的治疗，可作 为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物(常与紫杉类药物联合使用)，还可用于食管癌的化放疗。 《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结 直肠癌术中化疗专家意见等国内共识》均提及卡钳腹腔给药的应用方法。卡钳的特点是化学稳定性 好，溶解度比顺铠高16倍，除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺钳，但与顺铠具有交叉耐药性。 奈达铠于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铀对头颈部肿瘤、食道癌的有效率均优于顺铠， 其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铠有所降低，对顺钳耐 药者使用奈达钳仍有效。《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》提及奈达铠腹腔给药的 应用方法。 奥沙利钳于1996年10月在法国率先上市，2002年8月获得美国FDA批准。奥沙利铠是第一个 对结肠癌有显著疗效的铠类药物，临床上常与5-氟尿喀噪或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。 此外奥沙利苗对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈 部肿瘤等也有较好的疗效。《原发性肝癌诊疗规范》（2017年版）指出，含奥沙利铠的FOLFOX4方案 在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霭素，且耐受