铂类药物在肿瘤治疗中的应用.docVIP

钳类药物在肿瘤治疗中的应用 摘 要 经过将近半个世纪的发展，钳类药物的研究取得了重要进展。 一方面，新型釦类药物不断涌现，奈达钳、奥沙利釦、乐釦、舒钳相继通 过临床试验投入临床使用，另还有许多卡钳和顺钳的类似物、亲脂性的钳 配合物、具有空间位阻的钳配合物和可口服的钳配合物止处于临床试验阶 段，其中有些可能成为未来的新型钳类药物；另一方面，钳类药物联合其 他抗癌药物治疗能显著提高抗癌疗效，对肿瘤耐药性研究也取得了重要突 破。 关键词钳类药物肿瘤化疗 中图分类号：R979. 11文献标识码：A文章编号：1006-1533 (2013) 23-0010-05 钳类药物是20世纪60年代开始开发的一类抗癌药物［1］。与烷化剂、 抗癌抗生素和激素一样，钳类药物也属于细胞周期非特异性药物。钳类药 物进入肿瘤细胞后能与DNA形成PL-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死 或凋亡、产生抗癌效果。自1978年顺钳(cisplatin)上市以来，许多新 型钳类药物相继问世，为抗癌治疗提供了新的选择。经过将近半个世纪的 发展，钳类药物因其独特的抗癌机制、广泛的抗癌谱而成为抗癌药物研究 的热点Z—。顺钳和卡钳(carboplatin)是目前临床上使用最广的化疗 药物之一，被广泛用于治疗非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌和头颈部肿瘤等常 见恶性肿瘤。随着约物表观基因组学(pharmacoepigenomics)的发展， 对新的分子标志物的探索将为未来降低癌症患者对钳类药物的耐药性以 及增强疗效、提高牛存率提供新的契机。 1联合用药在治疗常见肿瘤中的应用 1. 1联合治疗NSCLC NSCLC是最常见的肺癌病理类型，约占全部肺癌的80%?85%。贝伐珠 单抗(bevacizumab )通过选择性地与人血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)结合阻断 VEGF 的生物活性，进而 抑制血管增殖。Du等⑵报告，在一项治疗NSCLC患者恶性胸腔积液的临 床试验中,贝伐珠单抗300 mg联合顺钳30 mg能较单用顺钳30 mg更有 效地降低积液中的VEGF和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen)含量, 而两组3~4级不良事件的发生率没有显著差异，推测胸腔积液中的VEGF 水平可能可作为贝伐珠单抗治疗的预后标志o Urata等［3］在一项II期试验 中使用S-1联合卡钳和贝伐珠单抗治疗48例NSCLC患者，结果显示客观 缓解率(objective response rate, 0RR)为 54. 2% (95% CI： 39. 2%~ 68.6%)、中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)为 6. 8个月(95% CI： 4. 3? 2个月)，23级的毒性主要为血液毒性。在 日本进行的一项II期试验(“J019907”试验)发现,贝伐珠单抗联合卡钳 和紫杉醇治疗晚期NSCLC患者(121例)可较单用卡钳和紫杉醇(59例) 显著提高0RR (分别为60. 7%和31. 0%, P=0. 001 3),且治疗组和对照组 均未出现新的严重副作用［4］ o 与贝伐珠单抗类似，莫特塞尼(motesanib)亦具有抗VEGF受体T, VEGF受体-2, VEGF受体-3、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)和 Kit 的作用。Blumenschein 等[5] 通过一项II期多屮心、对照试验比较了莫特塞尼联合紫杉醇和卡钳与贝伐 珠单抗联合紫杉醇和卡钳治疗晚期非鳞癌NSCLC的疗效和耐受性，发现两 治疗组的疗效相当，但在莫特塞尼组中出现了较高的毒性反应，尽管毒性 反应仍在可控范围内。厄洛替尼(erlotinib)通过阻断表皮生长因子受 体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号途径产生抗肿瘤 增殖和侵袭作用。Chen等［6］评佔了国内一项关于厄洛替尼治疗NSCLC的 III期随机、开放性试验(CT0NG-0802”试验)中EGFR突变阳性患者的生 存质量后发现，厄洛替尼在延长PFS、改善生存质量方面优于吉西他滨联 合卡钳。 紫杉烷类药物因具有抗微管作用而成为钳类药物治疗NSCLC的常用配 伍药物。Xie等［7］的研究表明，乐钳(lobaplatin)单用或联合抗微管药 物(特别是多西他赛)的抗NSCLC活性较顺釦或卡釦高。最近完成的一项 治疗NSCLC的6国多中心III期临床试验(“CA031”试验)表明，与紫杉醇 (paclitaxel)联合卡钳