铂类药物在肿瘤治疗中应用.docVIP

钳类药物在肿瘤治疗中应用 摘要经过将近半个世纪的发展，钳类药物的研 究取得了重要进展。一方面，新型钳类药物不断涌现，奈达 鉗、奥沙利苗、乐钳、舒钳相继通过临床试验投入临床使用， 另还有许多卡钳和顺钳的类似物、亲脂性的钳配合物、具有 空间位阻的钳配合物和可口服的钳配合物正处于临床试验 阶段，其中有些可能成为未来的新型鸽类药物；另一方面， 铀类药物联合其他抗癌药物治疗能显著提高抗癌疗效，对肿 瘤耐药性研究也取得了重要突破。 关键词钳类药物肿瘤化疗 中图分类号：R979. 11文献标识码：A文章编号： 1006-1533 (2013) 23-0010-05 钳类药物是20世纪60年代开始开发的一类抗癌药物 [llo与烷化剂、抗癌抗生素和激素一样，钳类药物也属于 细胞周期非特异性药物。钳类药物进入肿瘤细胞后能与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡、产生 抗癌效果。自1978年顺钳(cisplatin)上市以来，许多新 型钳类药物相继问世，为抗癌治疗提供了新的选择。经过将 近半个世纪的发展，苗类药物因其独特的抗癌机制、广泛的 抗癌谱而成为抗癌药物研究的热点之一。顺钳和卡钳 (carboplatin)是目前临床上使用最广的化疗药物之一， 被广泛用于治疗非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC).卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠 直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤。随着药物表观基因组 学(phannacoepigenomics)的发展，对新的分子标志物的 探索将为未来降低癌症患者对钳类药物的耐药性以及增强 疗效、提高生存率提供新的契机。 1联合用药在治疗常见肿瘤中的应用 1. 1联合治疗NSCLC NSCLC是最常见的肺癌病理类型，约占全部肺癌的80%? 85%O贝伐珠单抗(bevacizumab)通过选择性地与人血管内 皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 结合阻断VEGF的生物活性，进而抑制血管增殖。Du等［2］ 报告，在一项治疗NSCLC患者恶性胸腔积液的临床试验中， 贝伐珠单抗300 mg联合顺卒白30 mg能较单用顺钳30 mg更 有效地降低积液中的VEGF和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen)含量，而两组3?4级不良事件的发生率没有显著 差异，推测胸腔积液中的VEGF水平可能可作为贝伐珠单抗 治疗的预后标志。Urata等［3］在一项II期试验中使用S-1联 合卡钳和贝伐珠单抗治疗48例NSCLC患者，结果显示客观 缓解率(objective response rate, 0RR)为 54. 2% (95% CI: 39. 2%?68.6%)、中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)为 6. 8 个月(95% CI： 4. 3?8. 2 个月)， 23级的毒性主要为血液毒性。在日本进行的一项II期试验 （“J019907”试验）发现，贝伐珠单抗联合卡钳和紫杉醇 治疗晚期NSCLC患者（121例）可较单用卡钳和紫杉醇（59 例）显著提高ORR （分别为60. 7%和31.0%, P=0. 001 3）, 且治疗组和对照组均未出现新的严重副作用［4］。 与贝伐珠单抗类似，莫特塞尼（motesanib）亦具有抗 VEGF受体-1, VEGF受体-2, VEGF受体-3、血小板衍生生长 因子受体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）和Kit的作用。Blumenschein等［5］通过一项II期多 中心、对照试验比较了莫特塞尼联合紫杉醇和卡钳与贝伐珠 单抗联合紫杉醇和卡钳治疗晚期非鳞癌NSCLC的疗效和耐受 性，发现两治疗组的疗效相当，但在莫特塞尼组中出现了较 高的毒性反应，尽管毒性反应仍在可控范围内。厄洛替尼 （erlotinib ）通过阻断表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号途径产生抗肿瘤增 殖和侵袭作用。Chen等［6］评估了国内一项关于厄洛替尼治 疗NSCLC的III期随机、开放性试验（“CTONG-0802”试验） 中EGFR突变阳性患者的生存质量后发现，厄洛替尼在延长 PFS、改善生存质量方面优于吉西他滨联合卡铠。 紫杉烷类药物因具有抗微管作用而成为钳类药物治疗 NSCLC的常用配伍药物。Xie等［7］的研究表明，乐钳 （lobaplatin）单用或联合抗微管药物（特别是多西他赛） 的抗NSCLC活性较顺钳或卡钳高。最近完成的一项治疗NSCLC 的6国多中心III期临床试验(“CA031”试验)表明，与紫 杉醇(paclit