药物的毒物代谢动力学.pptVIP

* 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 一室模型计算公式： 第二十九页，共52页。 * 二房室模型 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 第三十页，共52页。 * 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be-? t C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 斜率= -?/2.303 斜率=- ? /2.303 A+B 第三十一页，共52页。 毒物代谢动力学参数 （1）速率常数：零级动力学、一级动力 学和非线性动力学 （2）表观分布容积（Vd） （3）半衰期(t1/2) （4）药时曲线下面积(AUC) （5）峰浓度和达峰时间 （6）血浆清除率(CL) 第三十二页，共52页。 hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） AUC 曲线下面积 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 Area under curve 第三十三页，共52页。 (二)生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。 第三十四页，共52页。 生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。 生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 第三十五页，共52页。 根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。 三、毒代动力学研究实验设计 1. 动物选择 第三十六页，共52页。 2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。 第三十七页，共52页。 以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC和Cm)。如果新给药途径引起人AUC和(或)Cm的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。 3. 给药途径 第三十八页，共52页。 样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。 4. 样本种类和采样时间点选择 第三十九页，共52页。 将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质(生物体液或组织)。研究方法对被测药物应是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。 5. 分析方法 第四十页，共52页。 6. 代谢产物的测定