药物的化学结构与药效的关系.pptVIP

（3）酰亚胺和酰脲类药物 常制成钠盐使用，制备成粉针剂； 苯巴比妥钠 苯巴比妥 Na 丙二酰脲结构 第五十七页，共117页。 2．碱性药物的成盐修饰 结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。 第五十八页，共117页。 7、配伍增效 两个药物在人体中起协同作用，利用“拼合原理”将二者的结构合在一起，进入体内后经酶解分为两个成分，起协同作用。 如：贝诺酯和茶苯拉明 第五十九页，共117页。 如：氨苄西林、舒巴坦结合成具有双酯结构的前体药物。具有抗菌和抑制β-内酰胺酶双重作用，起到协同抗菌的作用 第六十页，共117页。 制剂学：加矫味剂、制成胶囊、包衣片 药物化学：在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，改变药物的味觉。 eg:氯霉素进行酯化得到棕榈氯霉素（无味氯霉素） 8、消除药物的苦味 第六十一页，共117页。 无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。 适合于小儿应用。 第六十二页，共117页。 含羟基的氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯后，其苦味消除。 R1 R2 OH CH3 C2H5OCO CH3 第六十三页，共117页。 方法 成酯 成酰胺 其它结构的改变来达到优化的目的 第六十四页，共117页。 先导化合物的优化和结构修饰 生物电子 等排原理 经典生物 电子等排体 一价原子或基团类、二价原子或基团类、三价原子或基团类、四价原子或基团类电子等排体等 非经典生物 电子等排体 环和非环结构互换、类似极性效应基团的互换、官能团的逆转等 前药原理 硬药和软药 结构修饰方法 成盐修饰、酯化修饰、酰胺化修饰、成环和开环等 结构修饰的作用 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用 小结 第六十五页，共117页。 第六十六页，共117页。 第二节 药物的理化性质与药效的关系 对药物的药理活性影响较大的性质有： 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性…… 第六十七页，共117页。 一、溶解度、分配系数对药效的影响 ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（亲水性） ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性） 第六十八页，共117页。 药物口服吸收过程: 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收  第六十九页，共117页。 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 　　　　　　　 P＝Co/Cw P值通常较大，常用其对数lgP 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性 第七十页，共117页。 作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 第七十一页，共117页。 脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.5~2为好。 第七十二页，共117页。 如：局麻药 作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高； 为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。 第七十三页，共117页。 药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时?增强水溶性 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性 第七十四页，共117页。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3