药物生殖和发育毒性作用.pptVIP

3、致畸作用机理 Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修复之间的平衡。 第二十九页，共51页。 干扰基因 表达基因突变与染色体畸变 损伤细胞和分子水平的翻译 细胞调亡 干扰细胞 通过胎盘毒性引起发育毒性 干扰母体稳态 内分泌干扰作用 第三十页，共51页。 4、外源化学物发育毒性的评价 传统常规致畸试验 动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 第三十一页，共51页。 动物选择: 致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。 第三十二页，共51页。 剂量分组 一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。 一般最高剂量不超过LD50的1/5～1/3，低剂量可为1／100～1／30。 第三十三页，共51页。 动物交配处理 每组动物大鼠或小鼠为12～20只，家兔8～12只，狗等大动物3～4只。 将性成熟雌雄动物按雌雄l：1或2：1比例同笼交配。每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现阴栓或精子之日即为受孕0日，也有人作为第1日 由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接触受试物的时间，必须在器官发生期。 第三十四页，共51页。 胎仔检查 自然分娩前1-2日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19-20天，小鼠第18-19天，家兔在第29天。 第三十五页，共51页。 下列几方面进行畸形检查： 外观畸形肉眼检查，例如露脑； 肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂； 骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。畸形检查只限活产胎仔。 第三十六页，共51页。 结果评定 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。 母体畸胎出现率 :即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。 第三十七页，共51页。 确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点： 任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照组对比；必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。 应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。 致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不具有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，应格外认真对待。 第三十八页，共51页。 发育毒性的替代试验 大鼠全胚胎培养 胚胎细胞微团培养 小鼠胚胎干细胞试验 发育毒性的体内预筛试验(C .K.试验) 第三十九页，共51页。 5、致发育毒性药物 5.1 组织形成受阻-沙立度胺 第四十页，共51页。 5.2 胎儿乙内酰脲综合症-抗癫痫药苯妥英、丙戊酸钠等 颅面骨异常 发育特征 四肢改变 生长学习改变 第四十一页，共51页。 5.3 与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚 生殖系统癌症 4、烟碱 5、中草药 6、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；白消安、环磷酰胺 第四十二页，共51页。 小结 一、常用术语 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸剂 4、母体毒性 5、至畸指数 二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 三、女性生殖毒理学 1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒性 3、生殖功能激素调节和相关毒性 四、发育毒理学 胚胎毒性反应 第四十三页，共51页。 焦点：药用空心胶囊铬超标 国家食品药品监督管理局19日公布了药用空心胶囊铬超标