药物的依赖性试验.pptVIP

* （3）实验步骤：自然戒断试验每天早、晚相同时间测定大鼠体重，每次测重后按体重给药，每天2-3次，连续给药数周（不少于4周）。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。原则上低剂量应高于药效学有效剂量，高剂量应尽可能高，但不能出现毒性反应。末次给药后每天测量体重2-3次（与给药次数相同），计算平均值，比较停药前后不同时间的体重变化。 第六十二页，共85页。 * 催促戒断试验以剂量递增法给药，连续给药1周，末次给药后2h注射拮抗剂，在2h内每隔30min测量体重1次，比较体重下降百分率。也可同时观察大鼠给药后行为变化和体温及自发活动的变化情况，并以第1次给药至反复给药1周内为重要。 （4）结果评价：如戒断后大鼠体重急剧下降，则反映受试物具有身体依赖性。 第六十三页，共85页。 * 3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验） （1）原理：阿片类药物都有基本相同的药理作用，给动物阿片类药物并使之产生身体依赖性后停药，代之以受试物，观察动物是否发生戒断症状。 （2）动物：健康大鼠。 第六十四页，共85页。 * （3）实验步骤：掺食法连续给以吗啡使动物产生身体依赖性，5天后以生理盐水、吗啡或不同剂量受试物代替，每8h给药1次，连续6次。替代前（基础值）及替代后每隔4h测定体重1次，计算各组大鼠的体重变化，比较替代药物组和吗啡依赖组之间的差异。 第六十五页，共85页。 * （4）结果评价：按等效镇痛ED50的倍数计，比较达到同样替代程度的受试药的剂量和吗啡的剂量，可以确定受试药物的身体依赖性潜力的强弱程度。对体内代谢迅速、皮下给药不易形成依赖性的药物，用掺食法诱发依赖性可以获得较明确的结果。 第六十六页，共85页。 * 4、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验） （1）原理：大鼠对阿片类药物形成依赖性后停药或用拮抗剂催促，可发生戒断症状，易与同笼大鼠发生相互攻击（一般停药后72h最明显，24h时极不明显；具有间断性的特点，可连续几小时甚至几天）。 （2）动物：健康大鼠。 第六十七页，共85页。 * （3）实验步骤：按递增剂量给药，连续数天，如有依赖性，则停药后大鼠出现体重减轻、摇体、眼睑下垂及扭体等戒断症状；此时如将大鼠同居一笼，则出现嘶叫、对阵和相互攻击现象，甚至受伤致死。一般于停药后第3天进行试验（将动物同居一笼），观察1h，记录对阵时程和嘶叫，以及攻击和互咬次数。 第六十八页，共85页。 * (4)结果评价：本试验可反应吗啡成瘾后脑内多巴胺能神经系统的功能。停药后戒断症状是多巴胺功能亢进的表现，多巴胺受体激动剂可增强攻击反应。所以注意排除药物对多巴胺功能的干扰所产生的假阳性或假阴性。 第六十九页，共85页。 * 5、戒断症状的记分评定（自然或催促戒断试验） （1）原理：动物长期获得阿片类药物后，其中枢神经系统能产生一种适应状态，停药或注射拮抗剂后机体出现一系列生理干扰现象即戒断症状。对这些戒断症状的轻重程度进行综合评分即可判断药物的身体依赖性潜力。 第七十页，共85页。 * （2）动物：常用大鼠和猴。其中阿片类药物在猴上的依赖性表现与人较接近，戒断症状比较明显且易于观察。 第七十一页，共85页。 * 我国《刑法》第347条第2款规定：走私、贩卖、运输、制造鸦片1000克以上、海洛因或者甲基苯丙胺50克以上或者其他毒品数量大的，处15年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处没收财产。? 《刑法》第348条规定：非法持有鸦片1000克以上、海洛因或者甲基苯丙胺50克以上或者其他毒品数量大的，处7年以上有期徒刑或者无期徒刑。 第三十页，共85页。 * 脱毒药物分类 阿片受体激动剂的替代疗法，如美沙酮、丁丙诺啡 作用于肾上腺素受体的非阿片类药物，如可乐定、洛非西定 阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮。 镇静药、中药 第三十一页，共85页。 * 戒毒治疗包括脱毒，预防复吸，回归社会三方面. 第三十二页，共85页。 * 三、药物依赖性的治疗 美沙酮替代疗法:与阿片受体亲和力高，作用维持时间长，成瘾潜力小。 可乐定治疗: α2肾上腺素受体激动药，抑制中枢神经系统蓝斑核NE神经元的兴奋，控制部分戒断症状。 第三十三页，共85页。 * 非临床药物依赖性研究 非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。 第三十四页，共85页。 * 药物的研发是一个连续的、渐进的系统工程，依赖性试验是药物开发的一个有机组成部分。依赖性研究应结合该受试物的药学、药动学、药效学、一般药理学及毒理学试验结果综合分析与评价。试验设计应符合随机、对照、盲法和可重复性的原则。 第三十五页，共85页。 * 适用范围 1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物； 2、作用于中枢神经系统，产生