药物的化学结构与药效关系.pptVIP

药物的化学结构与药效关系 第一页，共41页。 药物为什么会产生某种药效?药效的强弱又取决于什么? 化学科学的发展认识了从天然药物分离出的有效成分和它们的化学结构,使我们希望从这些化学结构来发现它们显示药效道理,进而改造它们,合成新的药物,供临床应用。 第二页，共41页。 药物作用的生物学基础 非特异性结构药物 通过与受体生物大分子结合 两者立体空间互补 电荷分布匹配 各种键力的作用 受体构象改变 生化反应 药理作用与化学结构类型关系较少， 主要受药物理化性质的影响。 特异性 结构药物 生物靶点 体内过程 影响因素 第三页，共41页。 药物作用的生物靶点 生物靶点 酶 其它 离子 通道 核酸 受体 52% 22% 6% 17% 3% 能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。 第四页，共41页。 药物作用的体内过程 吸收、分布、代谢、消除 （ADME） 药物的释放 药物－受体在靶组织的相互作用 优化生物利用度 优化处方和给药途径 优化所需的生物效应 动力相 药剂相 药效相 到达作用部位的浓度 与生物靶点的相互作用 第五页，共41页。 药物作用的体内过程 药 物 肌注或皮下注射 静脉注射 消化道 肝 血 液 药 物 吸收 代谢 胃肠道、 皮下、肌肉 等部位 排泄 尿、胆汁、 肺等部位 重吸收 肾小管 肝肠循环 组织 分布 蛋白结合 作用部位 （受体） 动力学时相 药物 受体 + 药物受体复合物 受体构象改变 药理效应 药效学时相 第六页，共41页。 决定药效的主要因素有二： （1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 第七页，共41页。 第一节 药物的基本结构 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。 ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。 第八页，共41页。 第二节　理化性质对药效的影响 药效的影响因素 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学 影响的过程：ADME 与受体相互作用 最终影响药效 第九页，共41页。 一、溶解度和分配系数对药效的影响 分配系数 分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。 第十页，共41页。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 第十一页，共41页。 解离度 分子型-离子型比例 取决于： 1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式） 二、解离度对药效的影响 第十二页，共41页。 pH分配假说（Handerson公式） 弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例 pKa– pH [HA]%or[BH+]% [A -]%or[B]% 3 99.91 0.09 2 99.01 0.99 1 90.91 9.09 0 50.0 50.0 -1 9.09 90.91 -2 0.99 99.01 -3 0.09 99.91 第十三页，共41页。 由Handerson公式得出的经验规律 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。