药物的化学结构与药效的关系 (2).pptVIP

第三十页，共55页。 第三十一页，共55页。 第三十二页，共55页。 2、前药原理(Principle of Prodrug) 前药（Prodrug）：经结构修饰后体外无活性或活性较低，进入体内释放出原药而显示活性的化合物。 第三十三页，共55页。 例：降低毒性和副作用 第三十四页，共55页。 第三十五页，共55页。 例：增加药物的体内代谢稳定性，可供口服 第三十六页，共55页。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇 例：增加药物的体内代谢稳定性，延长作用时间 第三十七页，共55页。 例：提高药物作用的选择性及疗效 氮芥 环磷酰胺 第三十八页，共55页。 奎宁（quinine） 优奎宁（equinine） 例：消除苦味 第三十九页，共55页。 药物的化学结构与药效的关系 (2) 第一页，共55页。 本章要求 1、掌握构效关系、脂水分配系数。 2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效的影响。 3、了解基团变化、立体结构对药效的影响。 第二页，共55页。 构效关系（structure–activity relationships，SAR） 药物的化学结构与药效的关系 据此将药物分为两类： 1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关 2.特异性结构药物：药理作用受化学结构影响 第三页，共55页。 大多数药物为特异性结构药物，其结构上细微的改变将会影响药效。 而非特异性结构药物，其结构上微小的改变将不会改变生物活性。例如吸入型麻醉药，药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。 第四页，共55页。 第五页，共55页。 决定药效的主要因素 1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，并持续一定时间。 2、药物必须与体内生物大分子（如受体、酶等）发生作用。 第六页，共55页。 第一节 药物的基本结构 1909年，Ehrlich提出“药效团”概念。 药效团：形成药物的药理作用或毒性的 某些特定的化学活性基团。 第七页，共55页。 一、常见药物的基本结构 第八页，共55页。 1、局部麻醉药 第九页，共55页。 第十页，共55页。 普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系: ◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变 第十一页，共55页。 2、吗啡类药物 第十二页，共55页。 吗 啡 的 三 点 结 合 受 体 第十三页，共55页。 3.磺胺 类药物 第十四页，共55页。 4、拟肾上腺素药物 第十五页，共55页。  第十六页，共55页。 5、组胺H1 受体拮抗剂 第十七页，共55页。 6、氮芥类烷化剂 第十八页，共55页。 结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。 二、结构改造 第十九页，共55页。 即使在化学结构上看来微小的改变，也可导致药理作用方面的明显改变。 Ex：拟肾上腺素药 N取代基的增大，?效应 ，β效应 R2 代表药物 效应 H 去甲肾上腺素 α 甲基 肾上腺素 α、β 异丙基 异丙肾上腺素 β 叔丁基 沙丁胺醇 β2 第二十页，共55页。 将一个有希望的“首选”化合物的分子结构加以改造，是寻找新药的重要途径。 第二十一页，共55页。 （一）生物电子等排原理 第二十二页，共55页。 第二十三页，共55页。 第二十四页，共55页。 第二十五页，共55页。 2. 非经典的电子等排体 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。 最常见的相互替代有相似活性的基团有： -H、-F 　-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- 第二十六页，共55页。 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强 第二十七页，共55页。 第二十八页，共55页。 第二十九页，共55页。