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新 药 研 发 基 本 流 程 新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成 为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的 监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑 到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一 个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物 （如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核 苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合 物药为例，就新药（主要以 1.1 类创新药为例）研发从无到有，到 最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（ Drug Discovery） 1. 药物作用靶点（ target ）以及生物标记（ biomarker ）的选择与 确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何 起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（ aspirin ）具有解热、消 炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到 1971 年，英国人 John R. Vane 在《 Nature 》期刊发文才阐明了 Aspirin 作用机理为抑制前 列腺素合成，并于 1982 荣获 Nobel 生理和医学奖。现代生物医学 的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解 更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2. 先导化合物（ lead compound ）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（ medicinal chemist ）首 先要找到一个对该靶标有作用的化 合物。这个化合物可以来自天然 产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构， 计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它 项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活 性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物 Viagra 就是由其副作用开发 而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物 开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3. 构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物 活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的 化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4. 候选药物（ candidate ）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的 最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药 发现的药物化学家工作暂告结束。 临床前研究（ Pre-clinic toxicology studies） 候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（ development ），药 物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门 提交“实验用新药”（ investigational new drug, IND ）申请。新 药开发需要多学科的协作，比如合成工艺（ process chemistry ）， 毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外， 所有专业都需要分析化学的支持。 1. 化学、制造和控制（ Chemical Manufacture and Control, CMC ） 新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ Process R D ），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主 要用于 毒理 研究（ 100 — 1000g ），要求是越快越好，成本不是主 要考虑因素。 因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发 部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新 合成路线，开发合理生产工艺来满足从 I— III 期临床用药与商业化 的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理 研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。 2. 药代动力学（ Pharmacokinetics, PK ） 了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ ADME ），这些 数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给 药频率与剂量。 3. 安全性药理（ Safety Pharmacology ） 证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗 效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸