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2021 基于 MUC1 为靶点的肿瘤疫苗研究进展（全文） 黏蛋白 1 (mucin-1 ，MUC1) 是一种高度糖基化的跨膜蛋白，它存 在于多数呼吸道、泌尿生殖道和消化道的上皮细胞表面。在多种癌症 中，肿瘤相关 MUC1 的异常表达和糖基化使得其有别于正常细胞中的 MUC1 。MUC1 被认为参与肿瘤细胞的形成和转移，它同时提高肿瘤 细胞的免疫原性，因而成为一个潜在的免疫治疗靶点 [1,2] 。 长期以来， 疫苗接种一直被视为一种潜在的抗肿瘤策略。 它通常具 有较好的耐受性、价格低廉且可诱导持久的抗肿瘤反应，已经广泛用 于临床试验。靶向 MUC1 的疫苗可分为 4 类：多肽疫苗、多糖疫苗、 病毒载体疫苗和树突状细胞疫苗。目前，研究焦点逐渐从简单的多肽 和多糖疫苗转变为通过使用改良的病毒载体、 体外合成靶向 MUC1 树 突状细胞疫苗等方法，以更好地诱导出有效的、适合的抗肿瘤免疫反 应 [3,4] 。 1 MUC1 介绍 MUC1 属于黏蛋白家族的成员之一。黏蛋白是糖基化蛋白质，主 要由上皮细胞合成， 为其提供保护和和润滑作用。 高度 O- 糖基化串联 重复序列区域 (variable number of tandem repeats ，VNTR) 的存在 是黏蛋白的特征性标志。黏蛋白分为 2 个亚科，分泌型和膜结合型。 MUC1 属于膜结合型黏蛋白，主要由庞大的细胞外区域 (包含 VTNR 结构域 )、跨膜区和细胞质区组成。 MUC1 细胞外区域的部分可在胞膜 的基础上向外延伸 200 ～ 500 nm ，它由大量重复的 20 个氨基酸序列 组成，这种序列在跨膜区非常罕见，因而产生了可观的抗原异质性。 其在细胞外区域的 MUC1-N 端亚基可由上皮细胞脱落，在血浆中形 成肿瘤标志物 CA153 。MUC1 在正常细胞中有多种作用。 它是上皮表 面黏膜形成和维持的关键、可以直接防护病原微生物感染，并具有细 胞间黏附及抗黏附的特性。 MUC1 也是细胞内多条信号转导通路的重 要节点，如生长因子受体结合蛋白 2 、丝裂原活化蛋白激酶、表皮生 长因子受体和β连锁蛋白 [5] 。 恶性肿瘤相关的 MUC1 与正常上皮细胞中常见类型有显著的差 异，主要体现在表达水平、分布和糖基化模式方面。 MUC1 通常为低 水平表达，但在肿瘤细胞发展过程中由于失去细胞极性，即在整个细 胞表面和细胞质内均可表达 MUC1 。这种过度表达和异常定位与肿瘤 转移和较差的生存期相关。此外，肿瘤细胞还在 MUC1-O- 糖基化的 程度、部位和组成方面表现出异常。根据上皮细胞类型与生理状态的 不同，糖基化水平为 50% ～ 80% 。但是在癌症中，糖基化水平大大减 少，连接的寡糖链更短，这提示 MUC1 的免疫特异性多肽序列通常被 大量的糖基化掩盖。除了暴露的多肽序列外，异常的糖基化也会导致 新 的 聚 糖 的 产 生 ， 这 些 同 样 可 以 作 为 肿 瘤 相 关 抗 原 。 如 sialyl-Tn(S-Tn) 、sialyl-Lewisx 等 [2,6] 。 M