一般毒性作用.pptVIP

（二）剂量选择与分组 一般应设五个剂量组，即零剂量组（对照组）、预期无作用剂量组、阈剂量组、发生比较轻微但有明确毒性效应的剂量组和发生较为明显的毒效应甚至亚致死水平剂量组（最高剂量组），以求出剂量－反应关系。必要时可增设溶剂对照组。。 各染毒剂量组之间的剂量间距应大一些，组间剂量差一般以5~10倍为宜，最低不小于2倍。 学习文档 （三）接触途径 经胃肠道接触一般是将受试物与食物或饮水混合，由动物自然摄入，尽量少用灌胃。 经呼吸道吸入接触，依试验要求定每日接触时间。 学习文档 （四）试验期限 试验期限依试验的要求和试验动物种类而定，原则上要求试验动物生命的大部分时间或终生连续长期接触受试物。 学习文档 （五）观察指标的选择 以亚慢性毒性试验的观察指标为基础，选择亚慢性毒性试验中已呈现有意义的变化指标。 除一般健康状况、体重等常用观察指标及血液学、生化检查外，应在不同间隔期（如6个月、12个月、18个月）处死部分动物，进行各种指标的测定以观察各种毒性作用，包括肿瘤的发生、进行性或不可逆反应等的动态变化。 肝、肾功能－－常规监测 重视 病理组织学的检查 学习文档 四、亚慢性、慢性毒性作用评价 毒效应，剂量－反应关系 理论 亚慢性和慢性毒性试验 阈剂量 最小作用剂量（MED， LOEL ） 最低有害作用水平（LOAEL） 最大无作用剂量 无明显作用水平（NOEL） 无明显有害作用水平（NOAEL） 学习文档 经过对亚慢性试验资料的全面评价，确定毒效应及毒效应敏感指标或特异指标，根据阈剂量和最大无作用剂量，为慢性毒性试验选择观察指标和剂量设计提供可靠的基础。 敏感指标和特异指标可作为探索中毒早期诊断或接触群体生物学监测资料提供依据。根据最大无作用剂量可决定是否需要继续进行慢性毒性试验。 学习文档 我国《食品安全性毒理学评价程序》中规定：如某物质的亚慢性毒性无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的 100倍，则表示毒性很强，应放弃该化学物的使用 在100～300倍之间者，可进行慢性毒性试验 若大于或等于300倍者则不必进行慢性试验，可直接进行毒性评价。 WHO ，1000mg/kg 学习文档 根据亚慢性毒性资料，参考最大无作用剂量，给予适当的安全系数可以提出某化学物安全接触限量标准的建议值，为制定该化学物的卫生标准提供毒理学依据。 学习文档 通过对慢性毒性资料的分析，可阐明化学物慢性毒作用的特点、毒作用类型和主要的靶器官。 根据敏感指标确定慢性阈剂量和最大无作用剂量也可以求出基准剂量（BMD）。 慢性毒作用带（Zch） 学习文档 慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以mg/kg体重计）小于或等于人群的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃；在50～100倍之间者，需相关专家共同评议；大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。 如在任何一个剂量组发现有致癌作用，且有剂量一效应关系，在绝大多数情况下该物质将不被允许作为食品添加剂使用。 学习文档 对决定是否接受一种物质用于食物而言，慢性毒性试验的结论是最终的。 凡是在目前生产生活条件下，无法控制其毒害的物质，不允许在食品中应用。 学习文档 思考题 1.何谓一般毒性作用？如何进行一般毒性测试？ 2.为模拟人的实际接触情况，毒理学动物试验中常用的给药途径有哪些？具体如何实施？ 3.何谓急性毒性？急性毒性试验的目的是什么？怎样进行急性毒性试验设计？ 4.何谓蓄积毒性作用？常用的蓄积毒性试验方法有哪些？ 5.何谓蓄积系数？如何使用？ 6.何谓生物半减期？有何意义？测定方法？ 7.何谓亚慢性毒性作用？其试验的目的是什么？怎样进行亚慢性毒性试验设计？ 8.何谓慢性毒性作用？其试验的目的是什么？怎样进行慢性毒性试验设计？ 9.怎样进行亚慢性和慢性毒性作用评价？ 学习文档 四、急性毒性评价 LD50是急性毒性分级的主要依据。 剂量－反应曲线的斜率 致死效应的发生时间 急性毒作用带（Zac） 学习文档 学习文档 急性毒性替代试验 1.固定剂量法：不以动物死亡为观察终点；利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，通常5、50、500mg/kg，最高2000mg/kg。 欧共体的急性经口毒性分级标准：高毒，LD50 25mg/kg，有毒25～200，有害200～2000，不分级2000 进展 30个化合物经典和固定法结果一致性为％；平均使用动物：固定法只，经典法只。 学习文