HIV感染免疫学PPT课件.pptx

HIV感染的免疫学内容HIV的进入和播散HIV特异性免疫应答长期不进展者病情不进展的可能机制HIV储藏库HIV感染引起的免疫系统障碍HIV发病机制中免疫活化的作用细胞因子失调及细胞因子治疗HIV的进入和播散——HIV进入靶细胞1984年CD4分子被确定介导HIV进入细胞的主要受体辅助受体发现：CCR5 CXCR4CD4和趋化因子辅助受体是HIV进入靶细胞的必备条件 CCR5突变型纯合子，有32个碱基对缺失，表达CCR5截短体，几乎能完全阻断感染 CCR5突变型杂合子 延缓疾病进展HIV的进入和播散——HIV进入靶细胞其它受体可能有助于HIV进入靶细胞和传播。 DC-SIGN在HIV感染早期的播散过程中发挥重要作用粘附因子可以通过形成病毒学突触来促进细胞间的传播整合素α4β7 和gp120结合，可作为HIV的粘附受体α4β7多表达于GALT的CD4+T细胞表面，α4β7可促进 LFA-1与ICAM-1的结合HIV的进入和播散——HIV细胞间播散HIV靶细胞包括巨噬细胞、CD4+T细胞、间质DCs和LCs，仍不清楚HIV暴露后哪种类型细胞首先被感染不论通过哪种途径感染，病毒都快速迁移到区域淋巴结，然后经血流播散到各种淋巴组织阴道暴露感染SIV的猕猴研究发现，mDCs是最早被检测出含有SIV DNA的细胞类型。SIV出现和传播模式反应了DCs从外周组织迁移到淋巴器官的过程HIV的进入和播散——HIV细胞间播散DCs和LCs能够长时间保存病毒，为还未遇到靶细胞进行高效复制之前的HIV提供了庇护所至今还不清楚细胞通过什么受体保留病毒的，可能的介导受体 如DC-SIGN和CD4LC-T细胞或DC-T细胞间形成 “病毒学突触” 促进HIV复制和传播HIV的进入和播散——HIV细胞间播散 综上，HIV暴露后，可能首先感染DCs，DCs携带HIV从感染部位到达区域淋巴结，在区域淋巴结中CD4+T细胞接触DCs后被感染 HIV感染模型图及HIV的细胞间传播A CCR5嗜性的HIV通过与CD4分子和趋化受体CCR5结合感染CD4+靶细胞，然后通过与细胞膜融合进入靶细胞。B 宿主表面的粘附分子和配体结合可促进病毒在细胞-细胞之间的传播。如，HIV gp120和整合素α4β7结合后经多个活化步骤使LFA-1与ICAM-1结合。这些相互作用拉近了细胞之间的距离，形成病毒突触有助于病毒传播，且能阻止中和抗体中和病毒。HIV特异性免疫应答——体液免疫在HIV感染几周内，可检测到针对HIV蛋白的抗体，这些早期出现的抗体往往不是中和抗体。再几周之后才会出现相对高水平的有中和能力的抗体，但不足以清除病毒感染抗体不能清除病毒至少部分的原因可能是抗体反应选择压力下的基因突变病毒株快速出现HIV特异性免疫应答——体液免疫HIV的多样性水平大大高于其它大多数的人RNA病毒在一个感染者体内，血浆中HIV序列的差异可达10%-16%研究表明在HIV传播的过程中变异是有限的这就提供了一个窗口机会，即在病毒广泛播散发生之前中和病毒HIV特异性免疫应答——体液免疫HIV感染中很少出现有广泛中和能力的抗体，绝大多数的广谱中和抗体是针对HIV包膜的保守区CD4分子和辅助受体结合位点相对保守，糖基化程度较轻，但抗体很难进入其天然构象HIV特异性免疫应答——体液免疫不能形成广谱中和抗体的原因：免疫原性弱包膜蛋白高度糖基化，形成“多糖盾牌”，gp120与CD4分子相互作用具有很强的灵活性，其天然的三聚体结构很不稳定相应对策：体外增强gp120和CD4相互作用的稳定性被认为是增加免疫原性。通过抗体的非中和效应清除HIV感染的细胞，如ADCC作用HIV特异性免疫应答——细胞免疫 CD8+T细胞是免疫系统中控制HIV复制主要组成部分HIV/SIV急性感染期，病毒特异性的CTL反应的高峰和病毒血症下降之间的时态关联病毒抑制和某些MHC-Ⅰ类分子等位基因及这些等位基因表达产物强烈关联外源性单克隆抗体耗竭猕猴CD8+T细胞，猕猴感染猴HIV（SHIV）和SIV后不能抑制病毒复制能够控制HIV复制的感染者的CD8+T细胞功能强于那些不能控制病毒复制的病人HIV特异性免疫应答——细胞免疫CD8+T细胞不能控制病毒复制，推测机制如下病毒介导的机制 遗传多样性导致的CTL逃逸突变 下调细胞表面MHC表达逃避免疫系统识别CD8+T细胞反应量的缺陷 针对早期基因产物的CD8+T细胞量不足（针对tat、rev的HLA-B*57限制性反应） HIV特异性的CTL数量不足或覆盖面狭窄 由于缺少CD4+T细胞的辅助作用造成的HIV特异性的CTL减少CD8+T细胞反应质的缺陷 HIV特异的T细胞不够成熟 多功能T细胞数量减少 CD8+T增殖减少及穿孔素产生减少 可溶性抑制因子产生不足（MIP-1α、MIP-1β和RANTES