化学合成药物的工艺研究.pdfVIP

化学合成药物的工艺研究 第一节 概述 1 第二节 反应物的浓度与配料比 3 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 9 第四节 反应温度和压力 20 第五节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 25 第一节 概述 在药物合成 工艺路线的设计和选择 之后，接下来要进行 工艺条件研究 。 （1）一个药物的 合成工艺路线 通常可由若干个 合成工序 组成，每个 合成工序 包含若干个 化 学单元反应 ，每个单元反应又包括 反应和后处理 两部分， 后处理是产物的分离、 精制 的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。 （2 ）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（ 小试工艺 ）研究， 目的在于 优化和选择 最佳的工艺条件 ；同时，为生产车间 划分生产岗位 做准备。 （3 ）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中， 连续地加入原辅材料， 以进行一个以上的化学 单元反应，成为一个合成工序； 即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺， 习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容 ：研究反应物分子到产物分子的反应过程， 深入探讨药物化学合成工艺 研究中的具体问题及其相关理论。 （1）在了解或阐明反应过程的 内因 （如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握 影响反应的 外因 （即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互 关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性 的过程。 （2 ）化学反应的 内因 ，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立 体结构、 官能团的活性， 各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等， 是设计和 选择药物合成工艺路线的理论依据。 （3 ）化学反应的 外因 ，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物 的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH 值、设 备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应 中，反应条件变化很多， 千差万别， 但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓 慢，且副反应很多， 因此， 反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物 工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素 （7 个方面）： （1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比 （也称投料比）。通常物料量 以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。 （2 ）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。 （3 ）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意 考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 （4 ）催化剂：现代化学工业中， 80% 以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线 中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等， 来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收