免疫检查点抑制剂治疗的基本机制PPT参考幻灯片.pptVIP

传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩刹车”。 如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗效果。 * Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses. * * 已应用于临床的免疫检查点抑制剂 CTLA-4抑制剂： Ipilimumab（ 伊匹单抗）、Tremelimumab （曲美莫单抗） 等 用于治疗黑色素瘤等 PD-1抑制剂： Nivolumab（纳武单抗）、 Pembrolizumab（派姆单抗） 、Pidilizumab（匹利珠单抗）等 用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等 * * 心血管疾病的免疫治疗A New Era of Targeting Pathogenic Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease Korean Circ J. 2018 Oct * 心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式 。 * * 炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用： 低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞(DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1, Th2, Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素(IL)-10和转化生长因子- β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。 * 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择 先天性免疫应答 先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡细胞。白细胞介素(IL)-1是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是最强大的先天免疫诱导剂之一。IL-1可以通过正反馈促进自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质(包括IL-6)的合成和表达。IL-1β被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，IL-1β可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。 * Activation of T cells requires two signals. T cell activation occurs only after interaction between T cell receptor (TCR) and antigen in the context of MHC (signal 1) plus CD28 costimulation (signal 2).