ToGA 研究报告PPT参考幻灯片.ppt

非血液学不良事件中，最常见的是恶心和呕吐。 化疗的基础上联合赫赛汀没有增加非血液学毒性。 * 试验研究中心脏不良事件罕见，曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组间没有区别（17 [6％]vs18 [6％]）。 赫赛汀联合化疗LVEF下降的比例增加，但都是无症状的LVEF下降，发生心脏不良事件的总数以及心力衰竭的例数两组没有差异。 * ToGA是第一个治疗组生存期超过1年的全球性的晚期胃癌的研究，是第一个，也是目前唯一的在晚期胃癌中获得阳性数据的靶向药物的Ⅲ期临床研究，第一次揭示晚期胃癌的个体化治疗能带来更多的生存获益。 * 与单纯化疗相比，联合曲妥珠单抗能够显著改善晚期胃癌或胃食管结合部癌患者生存。基于这些发现，曲妥珠单抗联合一种化疗方案（含卡培他滨联合顺铂或氟尿嘧啶联合顺铂的化疗方案）时，可考虑作为HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的标准治疗新选择。 * ToGA 研究报告: 一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究 Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009 * HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理 目前还没有全球统一的标准治疗方案, 但是 基于-氟尿嘧啶 (卡培他滨 / 5-FU) / 铂类 (顺铂 / 奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案 有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物学制剂仍然在研究当中 晚期胃癌仍然需要新的治疗方法 部分胃腺癌为HER2阳性 无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞株 Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos Jimeno 2008 * HER2 以及赫赛汀的作用机理 HER2 受体 赫赛汀 赫赛汀 抑制HER2阳性肿瘤中 HER2介导的信号传导途径 通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性 激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 * ToGA 研究的设计 HER2-阳性晚期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R a由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294) 分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU 全球、多中心、随机、开放III期临床研究 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%) * 治疗方案 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 赫赛汀 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展 * ToGA 研究目标 主要研究终点: 总生存（OS） 次要研究终点 无进展生存（PFS）, 疾病进展时间（TTP）, 总缓解率（ORR）, 临床获益率（DCR）, 缓解持续时间（DR）, 生活质量（QoL）, 安全性, 疼痛强度, 止痛剂使用剂量, 体重变化, 药代动力学 样本量假设 中位 OS 从10个月提高至 13 个月 (HR 0.77) α-水平 = 0.05, 80% 把握度 所需样本量: 584位患者 随机1:1分配 统计分析 第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件(50%)发生后 第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件 (75%)发生后 * 主要的患者入排标准 排除标准 之前的6个月内使用过辅助化疗 针对晚期病灶使用过化疗 充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF