拟胆碱药和抗胆碱药未打印讲课文档.pptVIP

62 东莨菪碱的半合成类似物 R = -CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide R = -C2H5 氧托溴铵 Oxitropium Bromide R = -C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide . Br- N+ O OH O H3C O R N+ O O CH3 H3C O S S OH . Br - 支气管 胃肠道 噻托溴铵 Tiotropium Bromide M1，M3，长效吸入剂 季铵，中枢作用弱。 现在六十二页，总共一百零五页。 N CH3 OH HO N CH3 O HO OH O O 山莨菪碱 Anisodamine 药理作用与阿托品类似，具有明显 的外周抗胆碱作用，中枢作用较弱 （why）。 63 O O 樟柳碱 Anisodine 药理作用与山莨菪碱类似，中枢作 用强于山莨菪碱。 （3）山莨菪碱和樟柳碱 现在六十三页，总共一百零五页。 64 茄科生物碱类的中枢作用：氧桥↑，羟基↓ N O OH O CH3 N O OH O CH3 O N CH3 O OH O HO 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine N O CH 3 O HO O OH 樟柳碱 Anisodine ? 现在六十四页，总共一百零五页。 N ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第 五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。 65 O Ο 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO- + Y381 现在六十五页，总共一百零五页。 阿托品 乙酰胆碱 2 4 1 5 7 T189 Y381 6 3 Asp 105 COO- 阿托品与M受体相互作用模式俯视图 66 现在六十六页，总共一百零五页。 3 2 2 3 2 1 2 4 5 n 2 3 药效基本结构：氨基醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 67 合成M受体拮抗剂的结构通式 乙酰胆碱 阿托品 （二）合成M受体拮抗剂 颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应 用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生。 现在六十七页，总共一百零五页。 68 力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰 胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为环结构时，可产生强的拮 抗活性，两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但 环状基团不能过大，如R1和R2为萘基 时则无活性。 合成M受体拮抗剂的构效关系-1 阿托品 R1和R2部分为较大基团，通过疏水性 氨基乙醇酯类 X 贝那替秦 X 丙胺太林 现在六十八页，总共一百零五页。 69 合成M受体拮抗剂的构效关系-2 R3可以是H，OH，CH2OH或 CONH2。 由于R3为OH或CH2OH时，可通 过形成氢键使与受体结合增 强，比R3为H时抗胆碱活性强， 所以大多数M受体强效拮抗剂 的R3为OH。 N 苯海索 二环丙醇胺类 中枢：PD X O O OH 贝那替秦 氨基乙醇酯类 现在六十九页，总共一百零五页。 X是酯键-COO- X是-O- 将X去掉且R3为OH 氨基醇酯类 氨基醚类 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 70 OH 合成M受体拮抗剂的构效关系-3 O N O 贝那替秦 苯海索 现在七十页，总共一百零五页。 71 O CH3 N+ CH3 O OH Br - O N CH3 N OH OH H 3C H N CH 3 H 3C H 3C N O OH CH3 N+ H3C CH3 CH3 . I- O H3C 格隆溴铵 CH3 CH3 奥芬那君 CH 3 丙环定 托特罗定 N 托吡卡胺 NH2 CH3 异丙碘铵 现在七十一页，总共一百零五页。 72 N上取代基也可形成杂环。 苯海索 合成M受体拮抗剂的构效关系-4 丙胺太林 氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。 R4、R5通常以甲基、乙基或异 丙基等较小的烷基为好。 现在七十二页，总共一百零五页。 合成M受体拮抗剂的构效关系-5 环取代基到氨