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食品药品审核查验中心 食品药品审核查验中心 * 第一页，共三十五页。 2010-04 * * 提纲 生产管理的基本要求 分析工艺，指导检查 生产和包装操作 防止污染和交叉污染 第二页，共三十五页。 一、生产管理的基本要求 对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。 在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。 最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 * 第三页，共三十五页。 二、分析工艺，指导检查 （一）工艺规程的文件化要求： 1．每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。 2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。 * 第四页，共三十五页。 二、分析工艺，指导检查 （一）工艺规程的文件化要求： 3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。 4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容： 生产处方 生产操作要求 包装操作要求 * 第五页，共三十五页。 二、分析工艺，指导检查 （二）从风险原则出发，确定检查关键点 1．确定检查关键点的基本思路： * 药物制剂 关键质量属性 潜在关键参数 检查的关键区域 关键工艺步骤 关键工艺参数 关键工艺参数：CPP 关键控制区域：CCA 关键质量属性：CQA 第六页，共三十五页。 产 品 研 发 生 命 周 期 流 程 图 （二）从风险原则出发，确定检查关键点 ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2011 持续改进 质量目标和产品概况 CQAs 生产工艺选择 多次反复风险评估，科学确定CPP和CQA的关系 设计空间 控制策略 第七页，共三十五页。 二、分析工艺，指导检查 （二）从风险原则出发，确定检查关键点 2．制剂产品的质量属性举例 * 第八页，共三十五页。 ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2011 CQA 关键性 理由 剂型外观 中 产品外观可以指示处药品的治疗效果是否与目标患者人群相符 鉴别 高 对患者的安全性非常重要 含量 高 高剂量-副反应，低剂量-有效性差 含量均匀度 高 血药浓度的变化可能导致副反应或无疗效， 溶出度 高 低溶解性的原料药（BCS Ⅱ级）- 溶解性对生物利用度影响很大，然而，很多时候，溶解度与生物利用度的关系不明确 杂质 高 杂质C是工艺过程中产生的杂质，必须限量；原料药在制剂中的水解物应进一步研究 微生物水平 低 固体制剂本身水分较少 采用干燥工艺 原辅料均有质量控制 口服 水分 中 水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。 脆碎度 低 薄膜包衣 硬度 低 药片小，薄膜包衣 包装 中 水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。 研发过程的CQA研究-以某片剂为例 第九页，共三十五页。 * 片剂成品的属性 检验 是否关键 控制方式 鉴别 所有鉴别测试 关键 质量体系 外观 物理测试 关键 过程控制 物料控制 颜色 厚度 完整性 硬度 脆碎度 药片完整性、硬度、厚度测试 对产品质量关键， 对安全和有效不关键 工艺过程 脆碎度 含量和 含量均匀度 片重差异 关键 工艺过程和原料药 含量均匀度 纯度 有机杂质 关键 原料药 溶出度 释放度 崩解时限 关键 原料药 溶出度 微生物限度 微生物总量 关键 工艺过程、物料和环境 控制菌 生产性能 （混合流动性和压片粘冲） 压片过程中的物料流动性 关键 原料药和工艺 片重差异 药片表面缺陷（麻片） 通过CQA寻找潜在的关键参数和关键区域-以某片剂为例 第十页，共三十五页。 二、分析工艺，指导检查 （二）从风险原则出发，确定检查关键点 寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。 * 第十一页，共三十五页。 关注关键属性的风险管理方法 * 制粒 干燥 混合 压片 配制 分散度 崩解度 硬度 含量 含均 降解 稳定性 外观 鉴别 水份 微生物 控制策略 处方和工艺 已有知识 工序操作 质量属性 工序操作 第十二页，共三十五页。 考虑患者风险 工序操作 EFPIA PAT TG, 2006 工序操作 / 质量属性 配制 （原料药性质) 制粒 干燥 混合 (硬脂酸镁） 压片 包装 分散度 API 粒径 动力消耗 已有