第8章药物动力学的非房室模型分析.ppt

第八章 药物动力学的非房室模型分析 ——统计矩理论分析 房室模型分析法的基础是把机体以类群形式分为几个不同的隔室或房室，然后根据 药物在各房室间的转运或消除速率常数建立能够反应药物在机体内的变化规律的数学模型。其参数的估测都是依据房室模型而进行的。; 我们在进行房室模型分析的时候，就已经部分应用到了非房室方法估算某些药物动力学参数。例如血药浓度－时间曲线下面积。AUC的计算可用梯形法算出，不一定要建立模型进行积分，梯形法计算AUC，实际上就是一种非房室药动学分析（noncompartment analysis）方法。许多药物动力学参数包括生物利用度、总体清除率、表观分布容积、药物转变成某代谢物的剂量份数、平均稳态血药浓度都可用非房室模型分析法求出。;第一节 统计矩理论基础 统计矩(statistical moments)已广泛用于化工技术的数据解析，1925年Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲状腺素的代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药物动力学是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了稳态条件下表观分布容积的非房室模型分析方法。1980年Riegelman与Collier应用统计矩理论分析了药物在动物体内的溶解和吸收动力学过程。; AUMC：将浓度乘时间对时间作图可得到一条曲线，取0-∞时间内该曲线下的面积，称为一阶矩曲线下面积。AUC称为零阶矩曲线下面积。MRT是体内药物的平均驻留时间（简称平均留时）；;AUC与MRT的计算方法： 在通常单剂量给药的药物动力学研究中，取血样总是在某时间t*结束，此时药物浓度C*仍能测出，于是计算0-∞时间内的血药浓度一时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从O-t*时间曲线下面积可用梯形法计算，再加上t*→∞时间曲线下的面积，通常这块附加的面积的计算方法为：;第二节 药物动力学参数测定 一、生物利用度 生物利用度通常指是指血管外途径给药实际到达体循环的分数（F），通常假设静注给药后的生物利用度为1。 故 （9.7） 其中，AUCn.i.v和AUCi.v分别表示血管外途径给药和静脉注射给药后的药时曲线下面积。;二、清除率 清除率正逐渐被视为单独表征药物动力学特??最重要的参数之一。可以把清除率定义为剂量标准化后的血浓一时间曲线的零阶矩的倒数，即 （9.9）;证明： 总体清除率或全身清除率ClB应等于总消除速率dx/dt 对全血或血浆药物浓度C的比值。;三、半衰期 血药浓度－时间曲线的一阶矩，即平均驻留时间是一种类似于半衰期（ ）的统计量，事实上，MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要的时间，故对于静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公式： （9.10）;四、平均吸收时间MAT（Mean Absorption Time） 定义：MAT=MRTni-MRTi.v. 上式中MAT为平均吸收时间；MRTni为血管外给药后的平均留时；MRTi.v.为静注药物后的平均留时；当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则： MAT=1/Ka （9.11）;五、表观分布容积 根据统计矩原理， Vd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得，即 （9.14）;七、到达稳态某一百分数所需要的时间 前面已经证明 达稳态时间 tss=-3.32 lg(1-fss) =-3.32×0.693MRTi.v.lg(1-fss) =-2.3 MRTi.v.lg（1-fss） （9.16）;第三节 实例计算 利用统计矩计算药物动力学参数时，确定零阶矩曲线下面积（AUC）和一阶矩曲线下面积最为关键。 例：通过交叉试验设计给某一动物使用某种药物，经不同途径给药后，所得数据如表9-1。 表9-1 血药浓度－时间数据表;给药途径 ; 试分别求算静注途径和血管外途径（直肠和口服），不同剂型（注射剂、栓剂和水制）给药后的AUC和F值、MRT、总体清除率以及栓剂在胃肠道内平均驻留时间MRTg和制剂的平均释放时间MRT释放以及平均吸收半衰期。;t;①??? 列表计算