工艺及清洁验证方法.pptVIP

清洁验证主要的5个内容 1.法规对清洁验证的要求及背景 2.清洁方法的开发设计 3.清洁分析方法的验证 4.清洁验证示例及分析 5.清洁验证审计中经常出现的问题 第三十一页，共七十七页。 法规对清洁验证的要求 新版GMP的要求 第一百五十五条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染，清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度，残留物检验方法的灵敏度因素。 第三十二页，共七十七页。 欧盟GMP的要求 36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，合理的确认产品的残留、清洁剂和微生物污染的限度标准，这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。 37.应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测污染物，每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要进行验证，应验证设备使用及清洁的间隔时间，以及清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。 第三十三页，共七十七页。 欧盟GMP的要求 39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁验证， 40.为证明清洁方法的有效性，通常采用连续3个批次，并且检验合格。 41.清洁验证不应采用不断测试，直至清洁的方法。 42.如果实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采用物理化学特性相似的无毒无害的物质来模拟。 第三十四页，共七十七页。 FDA的要求 1.检测书面的SOP。其中必须包括各部件的清洗过程 2.必须建立书面的清洗方法验证通则 3.清洗方法验证通则应规定执行验证负责人，批准验证工作的负责人、验证标准、再验证时间。 4.对各生产系统或各设备部件进行清洁验证之前，应制定专一特定的验证计划，其中应规定取样规程、分析方法。 5.按上述验证计划进行验证工作并记录验证结果。 6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洁方法是否有效。 第三十五页，共七十七页。 清洁方法的开发设计 清洁方法的分类和特点： 手工清洁 在线清洁 在线清洁的特点： 1.设备、容器、管道能够自动清洗。 2.对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清洁 3.极少的手工操作，重复性高。 第三十六页，共七十七页。 层流、湍流 流速 清 洁 速 率 层流 湍流 第三十七页，共七十七页。 20度水中圆形管道湍流所要求的流速和速度 管子直径（英寸） 速度（米秒） 流速（升分） 0.5 0.3048 2.728 1.0 0.1615 5.910 1.5 0.1067 8.637 2.0 0.08230 11.820 备注：通常对于盲管或垂直管路，为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍 流所需要的流速1.52米每秒 底部出口的大小（英寸） 容器排水速率估算（LM） 0.5 5.0 1.0 45.5 1.5 140.9 2.0 268.2 2.5 454.6 防止容器底部积水 第三十八页，共七十七页。 喷淋球覆盖率的检查 核黄素覆盖测试检查法： 1.把核黄素均匀涂布在设备内表面 2.干燥 3.按照预定的清洗规程启动CIP 4.干燥 5.采用黑光灯检查 6.合格标准：无核黄素残留，在黑光灯照射下无银光 第三十九页，共七十七页。 管道盲管 为有效和可重复的清洗通常要求管路系统 中的分叉口和交接口的L/D小于2.0 仪表 阀门 L D 第四十页，共七十七页。 制定清洁规程 制定SOP的清洁验证的先决条件 通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每台设备的清洗方法，并保证具有良好的重现性。 清洁规程的要点： 系统的拆卸 预清洁 清洁剂、浓度、溶液量、水质量； 时间、温度、流速、频次、压力 消毒（浓度、方法、用量） 装配（按说明书要求） 干燥（明确干燥方式和参数） 检查（符合预定的标准） 第四十一页，共七十七页。 清洁方法设计总结 1.湍流的清洁速率远大于层流的清洁速率 2.盲管与垂直管道的清洁液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。 3.在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D小于2.0 4.喷淋球的覆盖率检查 5.CIP清洗过程中避免设备底部积水 6.有效、可靠和反复的清洁要求湍流。 第四十二页，共七十七页。 清洁分析方法的验证 通常清洁分析方法验证包括：取样方法验证与检验方法验证。 棉签取样方法验证： 取样过程需要经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。 验证方法如下： 准备一块与设备表面相同材质。 在钢板上画出10*10cm的区域。 将5倍限度量的