中枢神经系统药物.pptVIP

体内代谢 在肝脏中进行 N去甲基，3-C 羟基化 羟基化的产物与葡萄糖醛酸结合，排出体外 替马西泮 奥沙西泮 * 构效关系 七元亚胺内酰胺环为活性必需结构 引入吸电子取代基，能显著增强活性 强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强 * 其他苯二氮卓类药物 氯氮卓 氟西泮 劳拉西泮 * 硝西泮 氟硝西泮 * 奥沙西泮 地西泮活性代谢物，副作用小，适用于老年人或肝肾功能不良者 催眠和镇静作用 C-3具有手性 右旋对应体活性大于左旋对应体 * 唑仑(-azolam)类 苯并氮卓4,5位并入四氢恶唑，通用名词干唑仑(-azolam) 作用较强的苯并氮卓药物 氯恶唑仑 cloxazolam 美沙唑仑 mexazolam * 唑仑类2 苯并氮卓类1，2位并上五元含氮杂环，(如咪唑和三唑)，仍以唑仑为词干 三唑仑，阿普唑仑等 * 三唑仑(triazolam) 通用名三唑仑(triazolam) 海乐神、酣乐欣，俗称迷魂药 作用强，有成瘾性 1，2位并入三唑环，稳定性增强，不易水解 并入三唑环后，增强了与受体的亲和力 按一类麻醉药管理 麻醉抢劫犯罪等 * 其他类镇静催眠药 非苯二氮卓类 * 唑吡坦 (zolpidem) 新结构类型 第一个上市的 咪唑并吡啶 (imidazolpryridine)类药物 目前欧美国家主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 * 体内代谢 口服给药后迅速吸收 （first-pass effect）代谢 （氧化） * 唑吡坦的作用特点 较强的镇静催眠作用，类似于苯二氮卓类药物 极少产生耐受性和成瘾性 较少有抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用 GABAA受体 α1 亚型与镇静作用有关 咪唑并吡啶选择性与苯二氮卓受体 ω1亚型结合，而对ω2、ω3受体亚型亲和力差 * 阿吡坦vs唑吡坦 唑吡坦 ω1受体亚型完全激动剂 镇静催眠作用 阿吡坦 ω1受体亚型部分激动剂 无镇静作用 抗焦虑药 适用于焦虑症但对苯二氮卓类药物过于敏感或过于不敏感者 * 小结 巴比妥类药物 异戊巴比妥 苯二氮卓类药物 地西泮 其他类药物 唑吡坦 GABAA受体 亚单位 亚型 α1 对应于镇静作用 α2，3 对应于抗焦虑 * 第二节 抗癫痫药 antiepileptics * 巴比妥类药物构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位H被双取代之后才表现出活性 起效快慢与脂溶性，离解度有关 作用时间长短与代谢速度有关 * 药物的分子与离子形式 药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用 要有合适的解离度 以pKa衡量解离度 * 解离度与pKa 生理条件下，弱酸性物质的解离度： * 解离度大不易通过生物膜 巴比妥酸、苯巴比妥酸 生理条件下几乎全部解离，无镇静作用。 解离度小，分子态易通过生物膜 苯巴比妥、己锁巴比妥分子态50%和90%，易被吸收进入大脑皮层，未解离比例高的己锁巴比妥比苯巴比妥起效更快。 * 酯水分配系数 酯水分配系数 脂溶性与水溶性的比值 P=Co/Cw (正辛醇、水) 也用logP 水溶性 在体液内运输 脂溶性 通过生物膜和血脑屏障 药物要有适宜的酯水分配系数 * 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 * 起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 * Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉 * 代谢速度与药效的关系 代谢慢 作用时间长 直链烷烃、芳香烃氧化速度慢 不易被排出体外，重吸收 代谢快 作用时间短 支链烷烃容易氧化 * 构效关系总结 S取代O起效快 R3甲基取代起效快 R1(R2)=H则无活性，应有2~5碳链取代，或有一苯环取代，R1R2总碳数4~8 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃： 短效 * 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 * 苯二氮卓类 Benzodiazepines * 地西泮的结构 * 地西泮的命名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one 安定、苯甲二氮卓 * 定位氢