凝血因子VII基因多态性与疾病关系的研究进展.docVIP

PAGE 9 凝血因子VII基因多态性与疾病关系的研究进展综述 摘要 人凝血因子VIIa（FVIIa）是外源性凝血途径的核心因子，凝血因子VII不同位点的基因突变会表现为相应的症状与疾病。多种疾病与凝血因子VII基因多态性相关，如冠心病、颅脑创伤性凝血障碍、儿童脑性瘫痪、肺血栓栓塞症、静脉血栓栓塞症等。 本文基于国内外凝血因子VII基因多态性与多种疾病关系研究的发展现状，综合评述了凝血因子VII的基因多态性，归纳了与FVII基因多态性有关的多种疾病，总结了近几年有关凝血因子VII基因临床表型的研究现状，并分析了多篇文献中所述的实验数据，以及对凝血因子VII导致的凝血障碍疾病的基因工程技术诊断发展趋势进行展望。 【关键词】凝血因子VII；基因突变；多态性  1前言 凝血因子Ⅶ（Coagulation Ⅶ, FVII)也称血清凝血酶原转化加速因子或者稳定因子，它与 FII、FⅨ、FⅩ都是一种维生素 K（Vitamin K，VitK）依赖性凝血因子，主要以单链酶原形式存在于血液中，浓度仅为 0.5μg/ml，半衰期为 4～6 小时。FVII 通过肝脏合成分泌，其成熟的形式是 406 个氨基酸组成的单链糖蛋白。在血管损伤时，FVII与暴露的组织因子结合后被激活成FVIIa，而形成FVIIa-TF 复合物激活 FX，也能激活 FXI，从而使外源性凝血途径正常进行[1]。 由于发病率低或隐性遗传，我国目前对凝血因子VII的研究少于其他凝血因子及其引起的疾病研究。 基因多态性又称多态性（polymorphism）或遗传多态性（genetic polymorphisms），是指在一个生物群体中同时存在两种或多种不连续的变异型和基因型（genotype），或等位基因（allele）。 2 FVII基因多态性与遗传性凝血因子Ⅶ 缺陷症的关联性 2.1 临床症状 本病的临床症状可分为大出血、轻度出血和无症状出血三大类。至少有这样一种具有中枢神经系统出血、胃肠道出血或关节血肿引起的大出血；无大出血史但出现经血过多、脐带残端出血、齿龈出血、鼻衄、皮肤黏膜出血或易发性瘀斑等为轻微出血；通过使用多种方式检查证实为遗传性凝血因子VII缺陷症但无自发轻微出血或大出血为无症状[2]。研究发现FVII缺陷症患者中约70%为无症状者，30%有不同程度的出血症状，而最严重、可危及生命的是中枢神经系统出血[3]。进行体格检查时常见症状有贫血貌、皮肤黏膜出血点、头颅血肿等，对于中国婴幼儿，在发生头颅血肿时要提高警惕颅内出血的可能性[4] 。 与纤维蛋白原缺乏症和血友病相比，本病在中枢神经系统的遗传性发病率相对较高。 血浆FVII水平为2%的患者通常会出现严重的出血性疾病，而血浆FVII水平为20%的患者反而没有明显症状。然而一些患者血浆FVII水平在20%～50%之间可能会有出血症状，而其他血浆水平为1%的患者却没有出血症状，但是即使在严重的FVII缺乏症中也存在血栓形成的可能［5］。 2.2 遗传因素 遗传性凝血因子VII（FVII）缺陷症是由于编码 FVII 的基因（F7）发生突变，导致FVII合成减少或功能异常而引起的一种罕见性出血性疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传。 根据目前人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）公布的F7突变类型，点突变是FVII基因突变中种类和占比最多的类型，约占80%左右［6］，超过50%的突变发生在编码催化区的外显子8上。 2.3 表型分析 FVII缺陷症的临床表型严重程度主要与基因突变的数量、突变位点以及对FVII：C活性没有明显相关性，其临床出血严重程度主要与基因突变的数量、突变位点以及对FVII功能的影响程度有关［7］ 有严重出血症状的患者可以多为纯合和复合杂合型基因突变，单一杂合性突变一般没有相应明显的临床症状。 该基因多态性突变越多，则越有可能会引起患者FVII水平持续下降和出血症状的加重。纯合性和双杂合性的基因突变FVII：C一般在1%～5%之间，临床出血较严重；杂合性突变FVII：C一般不低于30%，几乎没有临床症状。 2.4 诊断标准 若患者显示PT明显延长、APTT正常，应考虑遗传性凝血因子VII缺乏症的可能，FVII：C与FVII抑制物检测可以确诊本病。 2.5 实验室检查 PT及其纠正实验、APTT及其纠正实验、血小板计数、FVII凝血活性（FVII：C）及FVII抗原含量（FVII：Ag） 若FVII：C和FVII：Ag均降低，则为质量缺陷（I型）；若FVII：C降低，FVII：Ag正常或接近正常，则为数量缺陷，提示存在功能缺陷的蛋白（II型）。 FVII：C＜70%通常被认为有FVII缺陷，而临床上与症状相关时FVII：C＜30%［8］。 2