CYP450` EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展.docxVIP

CYP450` EETs代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展 cyp450`-eets代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展 　　[摘要]糖尿病（dm）是威胁人类健康的非传染性疾病之一，我国糖尿病患病率显著增加，且发病有年轻化趋势。胰岛素抵抗（ir）与胰岛功能减退是2型糖尿病等代谢性疾病的病理基础。导致ir的病因众多，包括遗传学因素以及肥胖、药物等环境因素。细胞色素p450s表氧化酶（cyp450）与其代谢产物环氧`-二十碳三烯酸（eets）在肥胖、ir等方面发挥重要作用。本文就cyp450`-eets代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病ir的研究进展作一综述。 　　[关键词]细胞色素p450酶系统;环氧`-二十碳三烯酸;表氧化酶水解酶;肥胖;炎症;胰岛素抗药性;综述 　　糖尿病（dm）是威胁人类健康的最重要的非传染性疾病之一[1]，根据中国疾病预防控制中心（cdc）等机构最新中国2型糖尿病流行病学横断面研究显示，我国糖尿病患病率显著增加，且发病有年轻化趋势[2]。胰岛素抵抗（ir）与胰岛功能减退是2型糖尿病等代謝性疾病的病理基础。导致ir的病因众多，包括遗传学因素如胰岛素、胰岛素受体、葡萄糖转运体4（glut4）等的基因突变，以及肥胖、药物等环境因素。然而，ir发生的确切病因和发病机制尚未完全阐明。近年来，人们对细胞色素p450s表氧化酶（cyp450）与其代谢产物环氧`-二十碳三烯酸（eets）在肥胖、ir等方面的作用进行了探讨。本文就cyp450`-eets代谢途径与肥胖诱导2型糖尿病ir的研究进展作一综述。 　　1肥胖引起慢性炎症与ir的关系 　　肥胖是一种全球流行病，是内皮功能障碍和糖尿病以及高血压等血管疾病的后续发展的常见危险因素，是指体内脂肪储量超标，由于脂肪细胞的数目增多和体积增大引起的脂肪组织的扩张[3]。脂肪组织除了具有存储能量、维持体温、缓冲保护等功能外，还是重要的内分泌器官[4]，可通过自分泌和旁分泌的方式释放一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子`-α（tnf`-α）、瘦素、抵抗素、视黄醇结合蛋`-4（rbp4）和脂联素等[5]，其作用受胰岛素和生长因子的精细调控，起到维持机体的内稳态平衡的作用。同时，脂肪组织分泌的细胞因子反过来作用于机体，参与局部和系统的许多代谢及炎症过程，调节外周组织对胰岛素的敏感性，参与2型糖尿病ir的发生发展[6]。另外，肥胖脂肪细胞过度膨胀，导致脂肪组织内出现低氧微环境，诱导脂肪细胞与巨噬细胞表达促炎症因子、巨噬细胞的浸润以及脂肪细胞坏死等，进一步加重脂肪组织的炎症程度。 　　2cyp450`-eets途径与肥胖所致炎症及ir的关系 　　花生四烯酸（aa）是生物体内分布最广、含量最丰富的一种多不饱和必需脂肪酸，可经过cyp450途径生成4种不同的eets异构体，即5，6`-eet、8，9`-eet、11，12`-eet、14，15`-eet[7`-8]，统称为eets，其中，11，12`-eet和14，15`-eet是多数细胞和血管中eets主要存在形式[9]。eets性质不稳定，可以被可溶性表氧化酶水解酶（seh）水解为弱生物学活性的二羟基二十碳三烯酸（dhet），后者被迅速排除体外，而抑制seh酶活性则可以有效减少eets的降解[10]。目前，aa及其代谢产物在肥胖引起脂肪慢性炎症以及2型糖尿病ir中的作用越来越受到关注。其中，cyp表氧化酶`-eets`-seh代谢通路在人体中对炎症反应的调控成为关注的热点。 　　2.1cyp450`-eets途径与糖尿病ir的关系 　　cyp2j2`-eets可增强胰腺胰岛细胞的功能，提高外周组织对胰岛素的敏感性。早在1997年，zeldin等[11]发现cyp2j2在胰岛细胞大量表达，产生eets。而5，6`-eets可刺激大鼠离体胰岛分泌胰岛素[12]。xu等[13]在cyp2j3/eets途径与ir的研究中，给予db/db2型糖尿病小鼠注射表达cyp2j3的质粒，其主动脉、心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌的cyp2j3蛋白高表达，最终实验结果显示，其ir得到改善。体内细胞对葡萄糖的吸收和利用主要依靠细胞膜上的葡萄糖转运体（gluts）。nicolai等[14]研究发现，eets可提高血红素加氧酶1（ho1）的表达及活性，通过ho1/脂联素通路增加glut4膜转位，促进葡萄糖的吸收，改善ir。yang等[15]研究显示，cyp2j2转基因小鼠其内皮细胞特异性cyp2j2过表达减轻了年龄相关的ir和代谢功能障碍。seh是eets的主要水解酶，近几年，seh及其抑制剂与糖尿病ir的研究倍受关注。luo等[16]用链脲霉素（stz）诱导糖尿病小鼠的实验显示，用s