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关于抗菌肽对HIV—1颗粒作用机制的分析和临床应用创新的思考 　　摘要：为更好地应用抗菌肽预防与治疗艾滋病，本文通过类比法分析了抗菌肽对细菌细胞的作用机制，分析结果揭示了抗菌肽与细菌细胞膜的作用机理，以此为据揭示了抗菌肽对病毒包膜的作用机理，为抗菌肽应用提供了依据。本文还分析了抗菌肽在临床治疗和预防艾滋病方面的创新应用，提出了预防与治疗艾滋病的新思路。 　　关键词：抗菌肽、hiv-1包膜、糖蛋白gp120、糖蛋白gp41、疏水性 　　【中图分类号】749【文献标识码】a【文章编号】2107-2306（2019）02-144-02 　　1、引言 　　众所周知，艾滋病是人类社会的顽疾，现有的治疗艾滋病的药物并不能彻底地杀灭艾滋病毒，只能最大限度和持久地降低病毒载量，获得免疫功能重建和维持免疫功能，一些治疗效果好但是副作用巨大的药品不能被使用。由于hiv-1病毒的变异性极强，单一的特异性药物往往在用药初期效果显著，但在1-2周后由于药物不能控制变异病毒导致已经下降的病毒数量反跳式上升，使得治疗效果急剧下降。所以，寻找一种能够具有广谱性且能够破坏其基本结构，具有抵抗多种变异性病毒的抗病毒物质极为关键。 　　抗菌肽是一类分子量小、稳定性好、具有广谱抗菌性的肽类物质，在食品、医药、农业等领域均有着广泛的应用前景。目前随着研究的进行，全球已经建立起了一些较为完备的抗菌肽数据库[1]如apd数据库、antimic数据库、appdb数据库等，这些数据库可以让我们更加方便地对抗菌肽进行各种研究，包括序列比对、分析，结构预测，分子改造设计等。抗菌肽来源广泛，种类众多。下面笔者重点介绍与人类息息相关的防御素。 　　2、作用机制假说 　　目前随着对抗菌肽的深入研究，其作用于细菌细胞的机制逐渐明朗，较有说服力的抗菌肽作用机制为抗菌肽与细胞膜的作用[2]：阳离子抗菌肽的正电荷区域与细胞膜上的负电荷区域相互作用，使抗菌肽分子的疏水端插入细胞膜的脂质膜中，进而改变脂质膜结构，抗菌肽与细胞膜作用后形成跨膜电位，影响渗透压平衡，导致细胞形态的变化，并且可能会使细胞内容物流出，抑制细胞的生命活动，这种抗菌肽与膜的相互作用直接关系到抗菌肽的抗菌活性[3]。 　　hiv感染人体后，主要侵犯t淋巴细胞及巨噬细胞，并由它的毒粒膜蛋白gp120与细胞表面的cd4受体蛋白结合，这种分子结合作用的特异性很高，亲和力很强，hiv与受体结合后，病毒核心进入细胞并在酶作用下脱去蛋白壳，以病毒rna为模板合成单链dna，随之经细胞的dna聚合酶合成双链cdna。cdna经环化后整合到细胞染色体上。病毒核酸随细胞的分裂而传至子代细胞，所以hiv-1可以长期潜伏。在某些因子的作用下，病毒基因组被激活，转录为rna，部分作为新病毒的基因组，部分作为病毒翻译蛋白所需的mrna，翻译出病毒结构蛋白及各种毒粒酶，经装配形成hiv核心颗粒，核心颗粒从细胞膜上芽生时，获得包膜成为成熟的病毒去感染新的细胞。病毒大量复制，造成感染细胞死亡。 　　其中的關键是，hiv病毒颗粒外面由一层包膜包裹，它表面上的突起（spike）是由糖蛋白gpl20和gp41通过非共价键结合而成的。hiv包膜糖蛋白在病毒感染的过程中起着极其重要的作用，并且病毒侵染宿主细胞从病毒包膜与细胞膜的融合开始，如果我们能够借助抗菌肽与病毒包膜的相互作用来破坏病毒包膜，那么hiv病毒对正常人体细胞就不能进行识别与攻击，从而大大控制了病毒载量，实现长久对艾滋病的治疗乃至治愈。 　　3、临床应用前景思考 　　从上述作用机制出发，笔者可以进而分析抗菌肽的实际应用前景。由于抗菌肽与hiv-1颗粒直接接触作用，所以其主要抵御艾滋病毒侵染细胞的第一阶段，即在病毒进入时或进入前发挥作用。由此，笔者可以想到抗菌肽可以作为阻断艾滋病传播的重要方法。抗菌肽可以被设计作为女性阴道表面清洗除菌剂的重要成分起到防护屏障作用，在阴道混合液里与可能存在的hiv-1颗粒直接接触，起到很好的杀灭艾滋病毒的作用，从而阻断艾滋病的性传播途径，我们亟需验证抗菌肽在精液与阴道液体存在时生理活性及其对黏膜细胞的影响。我们可以在动物模型中进一步评价，以检测其对黏膜组织的毒性以及单独或与其他潜在化合物联合阻断hiv-1性传播的能力。同样地，抗菌肽可以作为一种微量清除剂加入到血液制品与母乳中去，将溶液中悬浮的hiv-1颗粒杀灭，从而大大降低了艾滋病传播的风险。这为阻断艾滋病的传播途径，进而消灭艾滋病提供了可能。 　　与此同时，笔者发现有些存在于灵长类动物的抗菌肽在人体中并不存在。如θ-防御素由于提前产生终止密码子，不会在人体中表达。目前尚不清楚此种机制是否会导致人类抵抗hiv的能力减弱。但巧