第二十章新药研究和设计DrugDiscoveryand.pptVIP

 第九章 新药研究和设计  Drug Discovery and Design 新药研究 一、有机药物的化学结构与药效关系 二、新药发现的途径和新药设计 三、前药原理 一、有机药物的化学结构与药效关系 The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs 为什么要进行构效关系研究 进行构效关系研究的意义 认识药物与机体的作用规律。 发现新药。 根据药物在分子水平上的作用方式， 可将药物分为以下两类： 一、有机药物的化学结构与药效关系 特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关 药物 非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响 药物和受体 特异性结构药物 一、有机药物的化学结构与药效关系 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应， 或拮抗天然的底物 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 二者区别的本质 (一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。 一、有机药物的化学结构与药效关系 (二) 理化性质对药效的影响 （1）药物必须通过生物膜转运。 （2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。 （3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。 1、溶解度、分配系数对药效的影响 (二) 理化性质对药效的影响 脂水分配系数P (lgP) 脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。 2、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效 (二) 理化性质对药效的影响 药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物。 全身麻醉药和镇静催眠药。 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收； 弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。 例 如： 巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用 C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用 2、解离度对药效的影响： （三）药物与受体作用的构效关系 1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物——受体复合物的形成。 3、键合特性：药物－受体间的化学键 4、立体结构： 药物－受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。 （三）药物与受体作用的构效关系 二、新药发现的途径和新药设计 Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design 发现新药的途径 是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。获得途径和新药发现的途径相同。 新药设计：两个步骤 类型衍化（Lead Generation） 寻求新的先导化合物 系列设计（Series Design） 先导化合物优化 先导化合物： 二、新药发现的途径和新药设计 生物电子等排体： 具有相同“外层电子”的原子或原子团,如果体积、电负性和立体化学又相近似,则可称为电子等排体或等排体。N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。 提供基础和新的结构类型 深入和发展  先导化合物的发现