第七章镇痛药1.pptVIP

吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。 第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂） 合成镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类： （一）吗啡喃类 （二）苯吗啡喃类 （三）哌啶类（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类） （四）氨基酮类 （五）氨基四氢萘类 （六）环己烷衍生物 （一）吗啡喃类 吗啡化学结构中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。 N-甲基吗啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体左非诺（levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的4倍。它们均是u受体激动剂。 N-甲基吗啡喃 左非诺 镇痛活性是吗啡的4倍 (一) 第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂） (二) 苯吗喃类 化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。 但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。 喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。 同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176 苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C环的残基以α键连接，在B环的环平面之下，既保持了B/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。 喷他佐新 非那左新 氟痛新 对氟丁酰苯 (二) （三）哌啶类（Piperidines） 1939年在研究类似阿托品的解痉药中，发现哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡A、D环类似物（7-12、7-13）。 分析比较哌替啶和吗啡的结构——化学结构有相似的地方——但哌替啶的结构简化 哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/6～1/8，成瘾性比吗啡低。 在哌啶环的3位上引入甲基得到： 哌替啶 阿法罗定 倍他罗定 （α—Prodine，7-14） （β—Prodine，7-15） 阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。 倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡5倍。 当哌替啶结构中哌啶环上的N—甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。 匹米诺定 （Piminodine，去痛定） 在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强。其中芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比吗啡强80-100倍。 芬太尼 （fentany，7-18） 在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21） 阿芬太尼（Alfentanil，7-20） 舒芬太尼（Sufentanil，7-21） 第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂） （三）哌啶类（Piperidines） 典型代表药物 哌啶类（u受体激动剂） 盐酸哌替啶（pethidine hydrochloride) 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlic ethyle ester hydrochlorride ) 别名：度冷丁（dolantin) 外观、 嗅味 溶解性、 熔点、 吸湿性、 化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用） 碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油滴状，放置后逐渐凝固成固体， Pethidine hydrochloride 盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186-190℃。 盐酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉淀的mp.188-191℃。 盐酸哌替啶水溶液用NaCO3试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置后渐渐凝固成固体。 盐酸哌替啶如放置时间过长