齐鲁医学丝裂原活化蛋白激酶.pptVIP

2021/9/30 2021/9/30 p38的表达： p38 α：白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达 p38 β ：脑和心中高表达 p38 γ ：主要在骨骼肌中表达 p38 δ ：肺、肾、肠及内分泌器官中高表达 注： p38 α和 p38 β 具有不同的剪接体 例：Mxi — 缺少80氨基酸残基的p38 α 2021/9/30 p38的结构： ? N-末端、C-末端延伸短，与已知其他激酶无同源性 (p38家族成员和JNK亚型除外) ? 相似于ERK2，但活化环构象差异明显 ? ATP结合位点相对开放 ? 磷酸化唇序列比ERK2短6个氨基酸残基 2021/9/30 2021/9/30 2021/9/30 2021/9/30 2021/9/30 1. p38 信号转导通路的MKK和MKKK MEKs: ? MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶。 ? 不同的MEK选择性地激活不同的亚型 MEK6 — 共同的激活剂 MEK3 — 激活 p38 α, γ , δ 2021/9/30 MEKKs: ? MEKK1~3参与p38激活 MEKK1→MEK4 → p38 (3T3细胞) MEKK3→MEK3 → p38 (转化细胞) ? MLK家族的4个成员参与p38激活 ? 其他激酶 Tp12 ASK TAK 2021/9/30 MLK家族成员含有3个结构域： — SH3域 — 亮氨酸拉链 — 小分子G蛋白结合域 参与p38激活的4个成员是： ? MUK/ZPK/DLK ? MTK1/MEKK4 ? MLK2/MST ? MLK3/PTK/SPRK 2021/9/30 2021/9/30 上游调节因子： Rac、Cdc42、Rho家族的小分子GTPase是p38途径的较强的调节因子。 Rac/Cdc42 → PAK → p38 2021/9/30 来自细胞表面的活化： 异三聚体G蛋白可激活p38途径，但激活机制因细胞不同而异。 M1-乙酰胆碱受体-Gq/11 M2-乙酰胆碱受体-Gi β-肾上腺素受体-Gs (HEK293细胞) α1A-肾上腺素受体-Gs (PC12细胞) β-肾上腺素受体-Gi (ARVM细胞) 2021/9/30 激活p38途径的物理、化学应激： ? 氧化应激 (巨噬细胞 ) ? 低渗压 (HEK293细胞 ) ? 紫外线辐射 (PC12细胞 ) ? 低氧 (牛肺动脉成纤维细胞 ) ? 循环扩张 (肾小球膜细胞 ) 2021/9/30 3. ERK1/2蛋白激酶的作用底物及灭活 ? 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Lue-Ser/Thr-Pro ? 底物蛋白 — 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau 转录因子：Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 ? 灭活: MKP-1, -3, -4 2021/9/30 4. ERK1/2通路的生物学功能 ? 刺激细胞增殖 ? 抑制细胞生长、分化 ? 细胞周期调控 ? 调控MTOC ? 纺锤体的组装 ? 促进细胞存活 ? 某些情况下，与细胞死亡有关 2021/9/30 2021/9/30 2021/9/30 2021/9/30 （二）JNK信号转导通路 1991年鉴定出的新的MAPK 与ERK有两点不同： ? 被紫外线辐射等细胞应激所激活 ? 磷酸化c-Jun的氨基活化位点 故称之为c-Jun N-terminal kinase (JNK) 鼠的同源物则被命名为Stress activated protein kinase (SAPK)。 2021/9/30 之所以称为SAPK是因为在应答各种刺激时，它们的活性增加。这些应激包括： ? 细胞因子 ? 生长因子撤离 ? 干扰DNA和蛋白合成的试剂 ? UV辐射 ? 热休克 ?