南方医大癌生物学讲义15-3肿瘤细胞与免疫系统的斗争.docxVIP

第十五章（3） 肿瘤细胞与免疫系统的斗争 “上两讲中，我们主要讨论了免疫系统的体液免疫与细胞免疫这两种防御策略、免疫监视功能，及免疫系统在抗肿瘤方面的重要作用。今天，我们具体讨论人体免疫系统与肿瘤抗原、肿瘤细胞间的斗争。” 1、肿瘤抗原诱导免疫应答 肿瘤免疫学家将肿瘤细胞表达的特异性抗原分为两大类：肿瘤特异性移植抗原(TSTA) 和肿瘤相关移植抗原（TATA）。TSTA是只在某种肿瘤或者某一类肿瘤表达、而不在人体正常组织表达的蛋白质或者寡肽。肿瘤特异性移植抗原可以由病毒基因组或者在肿瘤进展过程中出现的突变体细胞的等位基因（例如，突变的ras、p53或bcr-abl基因）编码。由于肿瘤特异性移植抗原结构异常，它们不太可能在免疫系统的正常发育过程中诱导免疫耐受。相反，TATA的表达不是仅限于恶性组织，也存在于正常组织或细胞。TATA是一大类正常蛋白分子，这些蛋白分子由于各种原因未能诱导出完全免疫耐受。当这些蛋白分子在肿瘤中表达时，会产生免疫反应答。肿瘤特异性移植抗原（TSTA)和肿瘤相关移植抗原(TATA)这两种类型抗原的存在可以通过肿瘤移植实验得到证实。例如，化学致癌物3-甲基胆蒽诱导近交系小鼠产生的肉瘤，可以移植给另外一只同系小鼠。待这些肿瘤细胞在小鼠体内增殖几周后经手术切除，再重新植回给这只术后的小鼠，则会产生抗肿瘤的特异性排斥反应。然而，如果把来源于另一只经3-甲基胆蒽诱导肉瘤的小鼠肿瘤细胞移植给这只小鼠，肿瘤则会生长。这个现象表明，在小同小鼠体内3-甲基胆蒽诱导出的两种肉瘤抗原性存在差别，第一种肉瘤细胞携带有一种或者多种特异的抗原决定基，可以诱导小鼠产生排斥移植相同肉瘤细胞的免疫应答。根据达尔文的自然选择规律，能够被实验者研究的是那些可以长期生存的低表达肿瘤特异性移植抗原的肿瘤细胞和子代肿瘤细胞（因为机体会试图清除高表达的强抗原性的肿瘤细胞），这就使通过生化的方法分离和鉴定肿瘤特异性移植抗原蛋白变得更加困难。然而近年来，采用基因克隆技术已经克隆出一些编码3-甲基胆蒽诱导产生的肿瘤特异性移植抗原的基因。克隆策略之一是将作为免疫识别靶点的与3-甲基胆蒽转化细胞表面MHC I类分子结合的寡肽洗脱、纯化、测定氨基酸序列，然后预测出其相应的编码基因的核苷酸序列，最后克隆出编码基因。通过分析从肿瘤细胞克隆出的肿瘤特异性移植抗原的基因编码序列，发现所有这些基因是经由编码各种细胞蛋白的正常基因相对应的等位基因发生点突变而产生，而这些正常蛋白质并未明显涉及细胞恶性转变的任何路径。化学物质诱导产生的TSTA与肿瘤病毒感染诱导产生的TSTA的生物学行为差异显著。例如，SV40病毒可以诱导小鼠产生肉瘤。将荷瘤鼠的肉瘤手术切除后，小鼠就像被免疫了，它们对随后接种的由SV40病毒诱导的肉瘤或其他肿瘤的细胞均产生排斥反应。在这种情况下，确实产生了交叉免疫，参与交叉反应的TSTA是病毒编码的大T癌蛋白，它在所有的SV40病毒转化细胞中都是高水平表达的。这与3-MC诱导的肿瘤不同，后者每个肿瘤都表达自身独特的TSTA或一套TSTA。 2、肿瘤相关抗原诱导抗肿瘤免疫 肿瘤相关移植抗原(TATA)是由于各种原因没有诱导出机体免疫耐受的正常细胞蛋白，当这些正常蛋白质在肿瘤细胞表达时，它们诱导出可以检测到的免疫应答，包括体液和细胞免疫应答。黑色素瘤细胞可能过度表达源自正常的黑色素细胞的前体细胞低水平表达的某些蛋白质，这些家系特异性的蛋白质有时称为分化抗原。黑色素瘤细胞表达的分化抗原通常诱导机体免疫系统产生很强的免疫应答，伴随而来的还有一种非常特殊的自身免疫病——白癜风，即有些黑色素瘤患者出现大面积的皮肤色素脱失。这种现象是机体针对黑色素瘤的一种特异性免疫应答产生的临床表现。 图15-3-1：作为肿瘤相关抗原在黑色素瘤细胞中表达的正常蛋白：应用单克隆抗体在皮肤的黑色素细胞中可检测到酪氨酸酶，它由黑色素瘤细胞表达，使黑色素瘤细胞具有免疫原性并成为细胞毒性淋巴细胞杀伤的靶子?在这些黑色素瘤患者中，由黑色素瘤细胞表达的TATA诱发的免疫应答可以产生一种副反应，即攻击同样表达这些抗原的正常黑色素细胞。人黑色素瘤细胞的抗原性可能来源于它们表达的其他主要TATA亚型，即癌胚抗原（指的是曾在胚胎形成过程中表达并被肿瘤组织再次表达的一类抗原）。值得注意的是，伴有白癜风的黑色素瘤患者相比不伴有者的生存时间更长，这表明至少在一段时间内这些患者的免疫系统可以有效地控制黑色素瘤。黑色素瘤蛋白诱导的免疫耐受很容易被克服（打破），使科学家想到了一种简单有效的抗肿瘤治疗策略，即将这些抗原视为外源微生物的侵袭产物。这种理念已使科学家尝试应用一种或多种这类抗原蛋白组成疫苗免疫小鼠或人。例如，一些黑色素瘤细胞会上百倍过度表达某种正常的转铁蛋白受体，向小鼠注射这种纯化的鼠转铁蛋白受体后，可以诱