干扰核酸复制的抗病毒药物教学课件.pptx

以假乱真 ——干扰核酸复制的抗病毒药物 药物化学 生命至上，举国同心，舍生忘死，尊重科学，命运与共。 瑞德西韦 Remdesivir 瑞德西韦 Remdesivir 该药化学结构有何特点（结构特征）？ 该结构为何具有抗病毒作用（分子机制）？ 如何设计抗病毒药物分子（新药发现）？ 病毒及其结构 病毒核酸的复制与生物合成 碱基 五碳糖 磷酸 聚合酶 聚合酶 引物链 三磷酸核苷 干扰病毒核酸复制的药物的作用机制 抑制病毒核酸生物合成过程中所需的酶，特别是聚合酶的作用，从而抑制核酸的生物合成过程。 什么样的分子可以产生这样的作用呢？ 干扰病毒核酸复制药物的设计思路 干扰病毒核酸复制药物的设计思路 设计与病毒核酸合成过程中所需的三磷酸核苷结构类似的化合物，使之竞争性的抑制病毒核酸生物合成过程中所需的聚合酶，参与到核酸的合成中，形成伪生物大分子 代谢拮抗原理 聚合酶 三磷酸核苷 核苷 核苷三磷酸 核糖 脱氧核糖 磷酸 干扰病毒核酸复制药物的设计方法 核苷类似物（抗代谢物） 三磷酸核苷类似物 in vivo 活性形式 干扰病毒核酸复制药物的设计方法 核糖 脱氧核糖 针对碱基的抗代谢物 核苷类似物（抗代谢物） 针对糖基的抗代谢物 生物电子等排替换 1、针对碱基的抗代谢物 干扰病毒核酸复制药物的抗病毒药物 胸腺嘧啶脱氧核苷 碘苷 三氟胸苷 在胸腺嘧啶核苷激酶作用下转化为三磷酸酯的形式，竞争性抑制DNA聚合酶，对DNA病毒有效。 1、针对碱基的抗代谢物 干扰病毒核酸复制药物的抗病毒药物 利巴韦林 三磷酸酯与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。 单磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶，从而抑制GMP的生物合成。 广谱抗病毒药。 2、针对糖基的抗代谢物 三磷酸酯形式抑制DNA聚合酶，对DNA病毒有显著作用。 阿糖腺苷 齐多夫定 阿昔洛韦 腺嘌呤核苷 胸腺嘧啶脱氧核苷 三磷酸酯抑制逆转录酶（依赖RNA的DNA聚合酶），用于艾滋病的治疗 鸟嘌呤脱氧核苷 无环核苷类似物，只能被病毒的胸苷激酶活化形成三磷酸酯，抑制DNA聚合酶。 干扰病毒核酸复制药物的抗病毒药物 思考：瑞德西韦的结构特点、作用机制、分子设计方法？ 碱基部分： 腺嘌呤类似物 糖基部分： 核糖1’-位引入氰基 磷酸部分： 单磷酸化 前药：成酯、酰胺 但体内一磷酸化的速度慢 核苷类似物 特点： 引入磷酸：体内无需一磷酸化 脂溶性前药：口服吸收好 感染部位释放原药：极性大，浓集于感染部位 小结 干扰核酸复制的抗病毒药物 作用机制 设计思路 设计方法 抑制病毒核酸复制过程中的关键酶（聚合酶） 代谢拮抗原理 生物电子等排替换 碱基类似物 糖基类似物 磷酸化 前药 碱基类似物 糖基类似物 磷酸 酯/酰胺 核苷（酸）类似物 课后阅读与延伸 拓展阅读： 郭宗儒，由同情用药发展为III期临床研究的瑞德西韦，药学学报，2020, 55, 345 −348 Yechun Xu, et.al., Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir, Science, 2020，10.1126/science.abc1560 . 思考与讨论：结合学习、阅读、文献调研，新型冠状病毒药物发现的途径、策略、方法？