杂环类药物的分析.ppt

（一）有关物质检查 多采用TLC、HPLC法。 三唑仑USP采用GC法 三、特殊杂质检查 第六十二页，共九十九页，2022年，8月28日 1.地西泮中有关物质的检查 地西泮在合成过程中因其副反应，可能引入N-去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物质，可采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。 2.氯氮卓中有关物质的检查 USP(24)用TLC法检查氯氮卓中的有关物质，并规定其分解产物2-氨基-5-氯-2-苯甲酮含量不得过0.01%；中间体7-氯-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物含量不得过0.1%。 第六十三页，共九十九页，2022年，8月28日 3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法 色谱条件：色谱柱为250mm×2.6mm（i.d.）Nucleosil10C18柱；n=3000；流动相为甲醇-磷酸液(0.05mol/L)(60:40),40%氢氧化钠溶液调pH为6.0；流速为1ml/min;紫外检测器波长为254nm。 检测结果：氨基物（Ⅱ）的tR为12.0min、氧化物（Ⅲ）的tR为4.3min，痕量杂质（Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）的tR为13.8、3.6、4.7min。 第六十四页，共九十九页，2022年，8月28日 (二) 降解产物的检查 地西泮注射液列入此项检查，因本品在贮藏过程中有可能分解成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮等杂质。采用HPLC法进行检查。 返 回 第六十五页，共九十九页，2022年，8月28日 一、非水溶液滴定法 (一) 基本原理 第四节 含量测定 当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。 BH+?A- + HClO4 BH+?ClO4 + HA 游离碱类盐 被置换出的弱酸 因此，要根据不同情况采用相应测定条件。 第六十六页，共九十九页，2022年，8月28日 (二) 一般方法 供试品 + 冰醋酸 10ml~30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml 结 果 高氯酸滴定液滴定 以空白试验校正 第六十七页，共九十九页，2022年，8月28日 1.适用范围 主要用于Kb＜10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法， 可使pKb为8～13的弱碱性药物采用本法滴定。 一般来说： Kb为10-8～10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； 　　　药物的 Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。 (三) 问题讨论 第六十八页，共九十九页，2022年，8月28日 2.酸根的影响： 无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3 过量(1～3倍)不影响测定结果 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。 2B·HX + Hg(Ac)2 → 2B·HAc + HgX2 第六十九页，共九十九页，2022年，8月28日 3.滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致，温差未超过10℃时，应将高氯酸滴定液的浓度用下列公式加以校正： N1 = N0/[1+0.0011 (t1-t0)] 4.终点指示方法 常用电位法和指示剂法。Ch.P收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。 第七十页，共九十九页，2022年，8月28日 检测结果： 于254nm紫外光下检测，供试品中的杂质斑点强度应小于对照溶液中异烟肼色谱斑点；再喷以对-二甲氨基苯甲醛溶液，并在日光下检视，对照溶液中硫酸肼斑点的强度大于供试液中的杂质斑点。 第三十页，共九十九页，2022年，8月28日 2．比浊法 (JP) 原理：游离肼+水杨醛 水杨醛腙（浑浊） 规定：异烟肼样品+水杨醛 5 min内不得浑浊 此法专属性差，因异烟肼(慢)和硫酸肼 均生成腙而析出沉淀。 第三十一页，共九十九页，2022年，8月28日 3. 差示分光光度法 肼 异烟肼 + 对-二甲氨基