此胍非彼胍—原研品质年铸就经典.pptVIP

与国外药典以及上市标准相比，中国仿制药早期要求相对宽松，对于临床试验要求，试验用药制备不规范、参比制剂不统一、生物利用度考察不全、上市后的检测以及生产过程中存在各种问题。这些问题的根源与中国药品生产企业研发投入不足、创新能力有限，企业追求经济效益，从而牺牲了药品生产质量。国家不断重视药品的安全问题，并自十二五不断重视仿制药的安全性。 按照WHO的仿制药标准，我国现存的仿制药从生产到上市体系中存在哪些问题呢？中国食品药品检定研究院的一项问卷调查了国内50家口服固体化学仿制药物生产企业，回收47份有效问卷（回收率94%），以了解中国仿制药执行WHO GMP标准的差距。被调查企业从地域分布和年销售收入均代表当前中国药品生产企业特点。 在 GMP 领域，93% 的企业认为在环境监测、污染和混淆的控制，召回和撤回以及基础设施方面存在技术差距;95% 的企业认为在仓储/分发，退货及处理方面存在技术差距;96% 的企业认为在质量控制工具的使用(预防和纠正措施)和水系统方面存在技术差距;98% 的企业认为在过程控制，生产/包装/贴签与返工/重加工方面存在技术差距;100%的企业均认为在验证和确认、校准和维护、风险管理工具的使用方面存在技术差距。 由这些数据可反映目前我国的生产企业普遍认为仿制药技术领域存在较大差距。 * 下面我们对几项反映仿制药品质的特征进行探讨，其中药物溶出度的一致性是仿制药与原研药评价的主要标准，也是药物等效性衡量标准。在2006年以前中国的规定较为宽松，仅要求符合既有质量标准中规定的溶出度试验即可(一个介质、一个时间点、一个限度，且还往往采用了高转速溶出介质中添加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂)。而在邻国日本的药典中规定：仿制药申报明确规定在体外至少要进行四种pH条件下的溶出度曲线，只有都与原研药剂相一致方可申报，各生产企业严格按照《医疗用药品品质情报集》（又称橙皮书）中收列的药品有效成分、制剂类型、规格、参比制剂的生产厂家、溶出参数、四条溶出曲线等进行质量控制。并且仿制药在上市后期不定期抽查。 中国的宽松评价标准造成目前国内部分固体制剂(尤其难溶性药物和缓控释制剂)仿制药临床疗效与进口原研品相比差强人意。 药代动力学反映仿制药的生物等效性的主要参考。从表中各国药典要求的仿制药药代动力学参数比较中发现：美国、欧洲及日本等多国设定试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（采样时间的曲线下面积AUC和浓度最大值Cmax） “差异应小于20%”，作为等效性判定标准。而中国的Cmax标准较为宽松，最大药物浓度参比剂与试验药的90%可信区间差别甚至达到30%。药物最大浓度Cmax过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围。 * 仿制药即使达到了与原研药的生物等效，是否意味着同时具备临床等效呢？答案是否定的，左图显示的是仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在80%-125%之内可认为两者具有生物等效性，达到这个标准的仿制药1和2方可与原研药生物等效。虽然达到了FDA的标准。但它们在体内存在30%的差异，不建议在治疗过程中两种仿制药随意替换，从而影响疗效。因此，仿制药与原研药的生物等效性不完全等于临床等效性。 与其他国家地区的比较后，我国已经意识到提高仿制药的必要性，因此从国家十二五规划中提出了仿制药质量与疗效一致性评价。如图中时间轴所示，自2012年国务院十二五规划首次提出药品一致性评价后，国家食品药品监督总局CFDA不断完善一致性评价的意见、技术指导原则、参比剂标准以及申报程序等一系列文件。2016年5月国务院发布《开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》公告。一致性性评价大幕逐渐拉开 。 根据CFDA的要求，4类盐酸二甲双胍仿制药需要在2018年底完成一致性评价。这意味着通过仿制药的一致性评价要淘汰一部分仿制药。 第三部分通过现有的循证证据给大家展示原研格华止与国产仿制药的差别在哪里？ 国产二甲双胍是否能像格华止一样保证不同批次药品质量一致呢？国内一项研究评估比较不同药厂生产的二甲双胍和格华止溶出度的差异，从图中曲线可以看出，不同批次的格华止溶出度曲线基本一致，而国内某药厂3批次盐酸二甲双胍溶出度曲线存在明显差异，说明3批次药品均一性不良，厂家制剂工艺不稳定。由此支持格华止的生产工艺造就了其稳定性的优势。 * GLU/2016/SL07V1 Valid Until Jun.2017 目前市场上众多品牌的二甲双胍缓释片，其与原研的格华止缓释片一样吗？一项研究以格华止缓释片体外释放度为参照，对不同品牌的国产二甲双胍缓释制剂进行比较表明，不同品牌的国产二甲双胍缓释片体外释放度存在较大差异，其释放度均低于原研的格华止缓释片。这提示我们，不同的生产工艺会影响二甲双胍制剂的生物利用度，也意味着会影响到其临床疗效。 * GLU/2016/SL0