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多肽与蛋白质类药物第一节 概述 一、基本概念 多肽类生化药物是一多肽激素和多肽细胞生长调节因子为主的一大类内源性活性成分。 蛋白质生化药物包括蛋白质类激素、蛋白质细胞生长调节因子、血浆蛋白质类、黏蛋白、胶原蛋白及蛋白酶抑制剂等，其作用方式从对机体各系统和细胞生长的调节，扩展到被动免疫、替代疗法和抗凝血等。自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽-催产素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素的研究。60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种多肽激素的研究。20世纪70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推动了肠胃激素研究的进展。 蛋白质生化药物包括蛋白质类激素、蛋白质细胞生长调节因子、血浆蛋白质类、黏蛋白、胶原蛋白及蛋白酶抑制剂等等。，其作用方式从对机体各系统和细胞生长的调节，扩展到被动免疫、替代疗法和抗凝血等。 二 生物技术在该类药物中的应用 活性多肽和蛋白技术在该类药物中的应用活性多肽和蛋白是生化药物中非常活跃的领域，20 世纪70年代以后，随着基因工程技术的新起和发展，人们首先把目标集中在应用基因工程技术制造重要的多肽和蛋白质药物上，已实现工业化的产品有胰岛素、干扰素、白细胞介素、生长素、EPO、t-PA、TNF等等，现正在从微生物和动物细胞的表达向转基因动、植物方向发展。 许多活性蛋白质、多肽都是由无活性的蛋白质前体，经过酶的加工剪切转化而来的，他们中间许多都有共同的来源、相似的结构、甚至还保留着若干彼此所特有的生物活性。因此，研究活性多肽，蛋白质的结构与功能的关系及活性多肽之间结构的异同与其活性的关系，将有助于设计和研制新的药物。 此外，鉴于一些蛋白质和多肽生化药物有一定的抗原性、容易失活、在体内的半衰期短，用药途径受限等难以克服的缺点，对一些蛋白质生化药物进行结构修饰，应用计算机图象技术研究蛋白质与受体及药物的相互作用，发展蛋白质工程及设计相对简单的小分子来代替某些大分子蛋白质药物，起到增强疗效或增加选择性的作用等，已成为现代生物技术药物研究的主要内容。第二节多肽类药物的制备 目前多肽及蛋白质类药物的生产方法有两种：一是用传统的生化方法和微生物发酵法生产；二是利用基因工程技术构建的工程菌（细胞）进行生产。一、多肽类药物多肽类药物主要有多肽激素、多肽类细胞生长调节因子和含有多肽成分的组织制剂1.?多肽激素 多肽激素主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和 胸腺多肽激素等。2.?多肽类生长调节因子 多肽类细胞生长调节因子包括表皮生长因子（EGF），转移因子（TF），心纳素（ANP）等3. 含有多肽成分的组织制剂这是一类临床确实疗效，但有效成分还不十分清楚的制剂，主要有：骨宁、眼生素，血活素，氨肽素，妇血素，蜂毒，蛇毒。胚胎素，神经营养素，胚胎提取物，花粉提取物，脾水解物，肝水解物，心脏激素等。 二 多肽药物的制备 （一）降钙素（calcitonin，CT） 功效：降钙素是由甲状腺的C细胞分泌的一种调节血钙浓度的多肽激素。具有抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释放，降低血钙的功能。临床用于骨质疏松症、甲亢、婴儿维生素D过多症等。 结构与性质：降钙素是由32个氨基酸残基组成的单链多肽，相对分子质量约为3500，N端为半胱氨酸，它与七位上的半胱氨酸之间形成二硫键，C端为脯氨酸。其中脯氨酸与生物活性密切相关。 降钙素溶于水和碱性溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿、乙醚、苯、异丙醇、四氯化碳等，难溶于有机酸。25℃避光保存可稳定两年。水溶液于2～10℃可保存7天。生产工艺：略。第三节蛋白质类药物的制备 1.蛋白质类激素蛋白质类激素主要包括垂体蛋白质激素和促性腺激素。（1） 垂体蛋白激素 主要有生长激素（HG）、催乳激素（PRL）、促甲状腺素（TSH）等。其中生长素（GH）有严格的种属特征，动物生长素对人体无效。（2） 促性腺激素 主要有人绒毛膜促性腺激素（HCG）、绝经尿促性腺激素（HMG）、血清促性腺激素（SGH）等（3） 其他蛋白质激素 主要有胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。2..血浆蛋白质 血浆蛋白中的主要成分有白蛋白、纤维蛋白溶原酶、血浆纤维结合蛋白、多种免役球蛋白、凝血因子等。不同种间的血浆蛋白质存在着种属差异，虽然动物血与人血的蛋白质结果非常相似，但不能用于人体 。3.蛋白质类细胞生长调节因子蛋白质生长调节因子主要、包括干扰素，白细胞介素1—16，神经生长因子（NGH），肝细胞生长因子（HGF）、血小扳衍生的生长因子，促红细胞生成素（EPO）等 4.黏蛋白5.胶原蛋白6.碱性蛋白质 主要有硫酸鱼精7.胰蛋白酶制剂 二主要蛋白质类药物的制备（一）白蛋白（albumin）及人血丙种球 （