2022嵌合抗原受体T细胞免疫治疗T细胞恶性肿瘤研究进展（全文）.pdfVIP

2022 嵌台抗原曼体 T 细胞免疫治疗 T 细胞恶性肿瘤研究避展（全文） 复发难；台T细胞恶性肿瘤目前尚无特效药物，临床前研究及临床研究证实 嵌合抗原受体T细胞（ CAR-T细胞）治疗可能成为复发难治T细胞恶性肿 瘤最有前景的免疫治疗手段之一 ，但靶向T细胞肿瘤的 CAR-T尚面临巨 大挑战：①无特异性靶抗原 ：理想状态下，靶抗原应仅表达于 肿瘤细胞上， 而在正常T细胞上不表达，对于T细胞恶性肿瘤来说，大多数靶抗原在正 常T细胞和肿瘤T细胞均表达；②难以区分正常T 细胞和肿瘤T细胞： CAR-T细胞疗法需要从患者体内分离出正常T细胞，否则很可能导致严晶 污染或肿瘤细胞的CAR修饰；＠CAR-T细胞自相残杀：靶抗原在CAR-T 细胞上的表达会导致CAR-T细胞自相残杀，而靶向正常T细胞表达的抗 原 会 引起T细胞免疫缺陷，进而导致严重的机会性感染。 本文对C AR- T 细胞治疗T细胞恶性肿瘤的临床前及临床研究综述如下。 一、 靶抗原及中目应CAR-T细胞的有效性 1 . C DS: CDS在 80%的未成熟的急性T淋巴细胞白血病 （ T-ALL）和成熟的 T细 胞淋巴瘤 （ TC L）中表达 ，在正常胸腺细胞、 正常T细胞和一小部分B淋 巴细胞也高所表达， 正常造血细胞不表达。 既往研究也证实 了CDS抗体 治疗皮肤T细胞淋巴瘤和 T-ALL的安全性和有效性。 研究者发现构建含有（028共剌激结构域的二代靶向 CDS的CAR导致 CAR-T细胞CDS表达丧失，因此CDSCAR-T细胞无明显自相残杀。 体 外实验表明靶向 CDSCAR-T细胞对CDS+ T细胞系和肿瘤细胞具有强大 的细胞毒性 ，而对正常活化的 CDS+ T细胞毒性高限 ，可能是由于正常T 细胞对真自身的细胞毒性机制具有较高的固萄抵抗力。 MAGENTA 研究其纳入 9 例患者，包括 4 例CDS＋复发难治T-ALL和 5 例TCL 患者， 总有效率 （ORR）为44%( 4/9），冥中 3例获得完全缓解 ( CR L无严重细胞因子程放综合征（ CRS ），冥中2例患者出现长期全血 细胞减少，1 例患者巨细胞病毒 （CMV ） 和BK病毒再激活，需要抗病毒 治疗。 上述研究的初步结果表明CDSCAR-T细胞是安全的，可以诱导对复发难 治CDS+ T-ALL和TCL患者的临床反应，并且不会诱导完全性T细胞免 疫抑制。 该研究病例数少，随访时间短，需要更多的研究进一步证实。 2. CD7: CD7表达在95%的T-ALL和TCL 上，也表达在大多数外周T细胞和NK 细胞上。 在小鼠模型中，缺乏CD7的 T细胞仍能维持正常发育 、 体内平 衡和保护功能，并且目前研究并未 阎明 CD7对外周T 细胞的关键功能， 因此CD7可能是CAR-T 的一个高潜力的靶标。 然而，因大多数正常T细 胞均表达 CD7, CAR修饰的T细胞会出现致命的自相残杀导致体内外无 法扩增。 研究者通过编辑敲除CD7墓因或阻断CD7蛋白运输到细胞表面阻止CD7 表达，而消除CD7表达井来 影响T 细胞增殖和T细胞的短期效应子功能， 仍然保留抗肿瘤活性。 因此，在体内外试验中靶向CD7的CD7- CAR-T 细胞可迅速扩增，且对 CD7+ T细胞肿瘤发挥强大的抗肿瘤洁性。 研究者 也观察到 CAR-T细胞对外周T细胞相NK细胞的杀伤作用，但输注的抗 CAR-T细胞可能通过真天然受体保留抗病毒活性 ，从而抵消抗C CD7 D7 CAR-T 细胞脱靶诱导的严重免疫缺陷。 目前评估自体或异基因靶向CD7 CAR-T 细胞的临床试验 在国内外开展，且初