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TKI在治疗脑转移中的应用会计学主 要 内 容第1页/共47页NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究第2页/共47页NSCLC脑转移背景及治疗现状Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移所有NSCLC患者中40~50%的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移第3页/共47页NSCLC脑转移的治疗方法全脑放疗（WBRT）：标准治疗立体定向放射外科(SRS):如γ刀、X刀等外科手术化疗分子靶向治疗曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011NSCLC脑转移背景及治疗现状第4页/共47页多数化疗药物难以透过血脑屏障,疗效有限WBRT+激素治疗是脑转移的主要治疗措施手术、立体定向放射治疗限于孤立/可数病灶对于颅内多发病灶缺乏规范治疗患者总体预后未得到明显改善NSCLC脑转移背景及治疗现状第5页/共47页最佳支持治疗：中位生存期 〈1个月单纯激素及姑息治疗:中位生存期 2个月全脑放疗+激素:中位生存期 3 - 6月放化疗联合:中位生存期 12个月Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91.Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.主 要 内 容第6页/共47页NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究第7页/共47页 血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。星形胶质细胞周细胞基底膜内皮细胞Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63第8页/共47页多数化疗药物对脑转移灶效果不佳绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效欠佳Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障CIMW 446.9MW 429.2 FNHNHNHOOOONONNOOOONNErlotinib Gefitinib第9页/共47页TKI 分子结构特罗凯易瑞沙TKI 作为小分子的靶向治疗药物，脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用第10页/共47页TKI 在脑脊液中的浓度第11页/共47页厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 = 特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 在本研究的9个患者中，这个透过比例是4.5%±1.5%Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092第12页/共47页另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例比较高 CCSF/Cserum:6.3±6.1% 厄洛替尼： 脑脊液浓度/血药浓度=7%OSI-420： 脑脊液浓度/血药浓度=9%Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515第13页/共47页Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度Mean Concentration(ng/ml)Serum 491.8±184.2CSF6.2±4.6CCSF/Cserum:1.3±0.7%Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.第14页/共47页吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20第15页/共47页2011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了