TKI靶向治疗到进展停药对还是错.pptxVIP

TKI靶向治疗到进展停药对还是错会计学内 容 摘 要第1页/共22页为何到进展停药？进展前停药更好？进展后停药更好？问题？为何到进展停药？第2页/共22页美丽错误。当前以肿瘤大小为尺度，“到进展停药”的停药标准确立具有它的历史原因，是在一定历史条件下的产物。历史原因-1第3页/共22页当前停药标准是在EGFR研究初期，其相关通路知识还没有完全把握的条件下制定出来的。 许多靶向治疗的基础理论和基础知识并没有被理解 EGFR及其相关通路的很多因子没有被探知影响TKI疗效的众多因素没有被掌握历史原因-2第4页/共22页靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床试验设计的影响 在EGFR抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方法、参数和临床试验设计均是沿袭化疗药物的实验设计 忽视了靶向治疗和化疗所根本不同的，TKI治疗过程中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的影响 第5页/共22页然而，EGFR抑制剂的疗效归根结底是由肿瘤基因表达和生物标记决定的，而不是肿瘤大小变化。因此，当前依据肿瘤大小决定的EGFR抑制剂停药标准缺乏充足的理论基础。并且，它在临床实践中可能引起很多问题。 问题-1第6页/共22页如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是EGFR相关基因表达发生了巨大变化 更多的副作用 更大的经济负担 问题-2第7页/共22页如果患者肿瘤体积增大，但是EGFR相关基因表达并没有明显变化 丧失其它治疗机会 患者肿瘤增长更快，让患者忍受更多的疾病痛苦 第8页/共22页结 论 总之：在EGFR抑制剂应用初期，由于基础研究和临床经验的限制，到进展停药的停药标准在一定程度上是合理的，并且此标准相对规范了靶向治疗的用药，它对靶向治疗的发展起到过积极作用。 但是，随着基础研究和临床试验的发展，当前停药标准已经不适应靶向治疗的需要并且已经成为靶向治疗发展的障碍，为了提高EGFR抑制剂靶向治疗的疗效，探讨新的停药标准已经成为靶向治疗发展的迫切要求。第9页/共22页是否在肿瘤进展前停药更好？第10页/共22页是否在进展前停药的问题实际上是获得性耐药的问题。 引起肿瘤细胞TKI耐药的因素主要有以下几个方面：配体的自分泌和旁分泌；受体突变；EGFR下游通路激活；EGFR旁路激活 。结 论第11页/共22页总之，当前研究显示配体的自分泌和旁分泌；受体突变；EGFR下游通路激活；EGFR旁路激活是引起肿瘤细胞TKI获得性耐药的重要机制。但是，获得性耐药的具体原因还有很多并不清楚，还有很多的内容需要我们去探讨。尽管如此，越来越多的研究表明，TKI的长期应用是肿瘤细胞获得性耐药的重要原因，并且，由此引起的获得性耐药均可能在肿瘤进展前发生，同样，这也是需要在肿瘤进展前停药的主要机制。第12页/共22页在肿瘤进展后是否需要继续用药？第13页/共22页当前，对于EGFR抑制剂在肿瘤进展后是否需要继续用药尚缺乏大样本的随机对照研究，其机制也尚待进一步探讨。 但是，为数不多的小样本研究提示在肿瘤进展后继续用药可能使病人获益，也为此问题的进一步探讨提供了可能。 代表性研究第14页/共22页Gregory JR[21]等对10名服用厄洛替尼或吉非替尼后影像学确诊进展的NSCLC患者进行了研究。方法：进展后停药3周，然后继续用药 结果：停用厄洛替尼和吉非替尼后临床症状加重，肿瘤体积增大，肿瘤SUV值增高。当3周后患者重新应用靶向治疗后，患者症状改善，肿瘤体积缩小，肿瘤SUV值降低。 其机制是什么呢？ 第15页/共22页药代动力学 超过一半患者检测出现T790M耐药性突变， 但T790M突变的细胞可能仅占肿瘤细胞总数的一小部分 第16页/共22页问 题EGFR相关通路研究的更大进展 第17页/共22页EGFR抑制剂停药标准研究的前提和基础 EGFR通路网络及相关因子把握的完整性 EGFR相关因子功能把握的准确性---也就是因子的筛选。 如果进展停药，下一步该怎么办？ 第18页/共22页多靶点治疗---理论上看起来是完美的 多靶点治疗的副作用 。多靶点治疗必然会使更多的耐药相关因子激活。回归一线治疗 一线方案用药结束已经比较久---化疗耐药有变化。 尚缺乏研究 ，未有明确结论更强有力的EGFR通路阻断药物现缺乏强有力的临床试验支持 如果进展后继续用药，何时停药？ 第19页/共22页如果进展后仍然用药，用到何时？是到患者死亡，还是另外的时间？怎样确定患者的肿瘤获益和副作用那个占优？ 如果进展后继续用药，肿瘤的进展还是无法控制，是否需要加入其他治疗手段？ 如果加入，加入何种治疗，何时加入，在两种或多种治疗手段掺杂中如何评价靶向治疗的确切疗效？ 结 语第20页/共22页 TKI靶向治疗作为基因治疗的明星，在肿瘤临床治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但是尚有许多问题等待解决。有关停药标准