药品生产及质量控制过程如何使用统计分析工具.docxVIP

PAGE2 / NUMPAGES2 药品生产及质量控制过程如何使用统计分析工具 摘? 要 随着法规监管部门对持续工艺确认等GMP活动的要求不断提高，统计学在药品生产及质量控制过程的应用不断的深入，在不同的情况下如何使用各种统计分析工具成为困惑各药品生产企业的问题。本文从药品生产企业最关心的问题入手，讨论如何收集数据，如何分析数据，以及如何选用分析工具。总体而言，统计分析工具的选择应从数据分析的根本目的出发，只要能够确认工艺或产品质量是否处于受控状态的工具都是可以选用的。 随着持续工艺确认在近两年的各类GMP检查过程不断的被要求和提及，对药品生产过程产生的各种关键工艺参数（CPP），关键质量属性（CQA）以及相关的质量数据的统计和分析的要求也不断提高。如何收集数据，如何分析数据，采用什么统计分析工具来处理各种数据，已经成为困扰很多药品生产企业的问题。 关于这些话题，通过查阅相关的资料，参加相关的培训，以及与同行沟通交流，对这些问题进行了一些分析和总结，逐步形成了个人的一些理解，在此提出来与药界同行共同探讨。但在讨论如何收集数据，如何分析数据之前，我们首先要明白一个核心的问题，哪就是我们为什么要对数据进行统计分析？ 关于这个问题，首先是在各国的GMP里面有明确的要求，需要对数据进行统计分析，例如，中国GMP2010版[1]，第二百二十一条提到：宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；第二百五十三条提到：对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；在欧盟GMP[2]6.16中提到：The results obtained shouldbe recorded. Results of parameters identified as quality attribute or ascritical should be trended and checked to make sure that they are consistent with eachother. Any calculations should be critically examined.?（应当记录得到的检测结果。质量属性或关键的参数结果应当进行趋势统计和检查，确保其相互一致。任何计算都应当经过严格的检查）。 其次是不管使用任何统计方法，使用任何分析工具，最主要的目的就是要通过科学的统计分析来确认我们的产品质量或工艺过程是否处于受控状态，来识别是否存在特殊原因的变动影响产品或工艺。基于此目的，我们针对以下问题进行讨论： 1??哪些数据需要进行收集，如何进行收集？ 从统计学的角度来看，统计分析的指标应对于期望获得的信息是有意义的。对于药品生产过程，通常这些数据是用来描述关键工艺参数（CPP）或关键质量属性（CQA），这点在上文提到EUGMP6.16也有类似的要求。对于制剂产品通常还需要考虑收集原料药的质量数据，很多情况下制剂成品的质量属性很大程度受到原料药的影响，例如制剂的一些工艺杂质的水平。 关于如何进行数据收集，在上文提到的中国GMP2010版，第二百二十一条提到：宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据。所以批次数据建议是采用图表或曲线的方式，让我们能很直观的发现每一批数据是否存在异常的变动，在每增加一个新的数据时能及时的反映出来。通常可以通过建立一些受控的电子表格的方式来进行数据收集，例如作运行图。数据收集时还需要提前考虑后续选用什么分析工具来分析数据，提前将数据按照分析工具需要的格式来进行收集。数据收集之后有一个很重要的工作是数据检查，特别是对于有大量的数据时，可能经常出现数据输入错误，导致出现错误的分析结果。使用Minitab进行数据分析时，也可以先用箱线图对数据进行检查。 2 ??持续工艺确认的数据多久进行一次分析？ 关于持续工艺确认过程多久进行数据分析，很多药品生产企业都对此有疑问。从目前法规要求来看，并未有非常明确规定。但在PDA第60号技术报告[3]（ProcessValidation: A Lifecycle Approach）5.3中有提到一个总体的思想：The frequency of datareview will depend heavily on risk. The period of review for various processedand sub-processed is likely to vary greatly depending upon the levels ofassociated risk and the complexity of communication