药物性肾损害.pptVIP

Patients treated with the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus are at high risk of developing renal injury . Calcineurin inhibitor nephrotoxicity (CIN) is manifested both as acute azotemia which is largely reversible after reducing the dose, or as chronic progressive renal disease which is usually irreversible. Other renal effects of the calcineurin inhibitors include tubular dysfunction, and rarely a hemolytic uremic syndrome (HUS) that can lead to acute graft loss . 第九十四页，共一百四十三页。 CsA肾毒性 肾组织学改变根据一组1 500例移植肾活检结果的报告，其中CsA治疗者1 062例．发现CsA小管病变占23% ，小动脉透明变占285 ，非弥漫性间质浸润39% ，血管内凝血5 %。急性肾小管坏死5%。 第九十五页，共一百四十三页。 机制 CsA直接肾毒性：①CsA引起线粒体中钙离运输障碍：大量Ca聚集干线粒体中．损害其内膜，导致能量代谢障碍，细胞变性、坏死；②CsA 沉积于肾小管细胞而形成空泡，沉集于管腔和毛细血管袢．发生栓塞。肾近曲管单位损害更甚于远曲管。③CsA诱导细胞的脂质过氧化，产生自由基，肾皮质线粒体中产生大量丙二醛．后者对细胞膜特别敏感，因而造成近曲管细胞损害。 ④ CsA 抑制去氧核糖核酸(DNA)和棱糖核酸(RNA)合成。减弱与细胞膜功能有关的酶如钠一钾一三磷酸腺苷酶(Na 一K 一ATP)的活性．因而引起肾小管基底膜损害 突出表现是尿钠排泄量明显减少．血浆容量明显增加，导致容量依赖性高血压。此外，肾小管对镁离子重暖收减步而致低镁血症，也与高血压有一定关系。 第九十六页，共一百四十三页。 CsA 起肾血流动力学改变：在动物及临床研究中发现应用CsA后．肾血管阻力(RVR)增高，肾血流量(RBF)下降，肾小球滤过率(GFR)降低．肾入球小动脉直径明显变细等改变。其机理可能与下列因素有关：① 血栓素A2(TXA2 )／前列环素(PGI2)平衡失常。② 肾素一血管紧张素系统活性增高：应用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利(巯甲丙脯酸，captopril)可预防CsA 肾损害。③ 肾脏交感神经活性增高。④ 肾血管舒缩调节障碍： CsA能增加血管壁内皮细胞合成和释放内皮素(ET)，ET是血管收缩性肽类物质．对维持肾血流动力学有重要的生理病理作用。 当ET分泌增多时，则刺激内皮细胞产生血管松弛因子(EDRF)，维持血管的顺应性。 应用CsA肾血管内皮受损，产生大量ET。但因受损的内皮细胞对ET刺激不敏感，不能释放更多EDRF，故肾血管呈持续痉挛状态，使RVR增高．血压升高，GFR降低，与血肌酐呈正相关 。 机制 第九十七页，共一百四十三页。 近曲小管细胞空泡变性、坏死。重者仅余基膜。小钙化灶， 病变以皮髓交界处 为重； 血管以渗出性病变为主，内皮增生。部分管壁增厚。轻度透明变； 肾小球系膜基质轻度增生、充血； 间质可见血管充血、水肿、局灶或散在淋巴细胞浸润。电镜超微结构改变为近曲小管细胞线粒体肿胀、巨大线粒体、嵴模糊、外膜破裂、内质阿扩张，细胞核碎裂、核消失或减步。可见微钙化 急性CsA肾毒性 第九十八页，共一百四十三页。 应用CsA治疗后出现急性肾衰，减少剂量后．肾功能迅速恢复。这与移植肾排异难以鉴别。有赖于细针穿刺测压、细胞学检查或肾活检。 注意CsA用量及检测血药浓度以防肾毒性 第九十九页，共一百四十三页。 慢性CsA 相关性肾病 常发生于较长期应用CsA病人(1年以上) 临床表现 肾功能不全，GFR下降；高钾；高尿酸；代酸；低磷；低镁 常与起始剂量过大有关。 减量后肾损仍可发展。停药后有些病人肾血流动力学和肾功能可有所改善，但有些病人可继续发展为终末期肾衰。 防治： 用小剂量[5mg／(kg·d)]或撤去CsA可减轻慢性肾病的严重性和发生率。 钙通道阻滞剂 鱼油 pentoxifylline (400 mg PO TID ）己酮可可碱 高钾：同其他高钾处理相同；Hydration and a low-potassium diet are preferred 第一百页，共一百四十三页。 第一百零一页，共一百四十三