药物的毒物代谢动力学分析.pptxVIP

会计学;毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系;（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。 影响消化道对药物吸收速度的因素： 1. 药物的理化性质 2. 胃肠道存留食物的多少 3. 胃肠道局部的pH 4. 药物在胃肠道各部位的停留时间 5. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛;胃 肠 道;药物通过皮肤吸收的机制;不同部位皮肤的吸收能力;（四） 注射吸收 静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。 肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。;药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。 ;1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）;2. 药物在肝脏和肾脏的储存;3. 药物在脂肪组织中的储存;（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers); 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。;2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： （1）毒性降低和极性增加 （2）产生毒性代谢物;专一性酶 如ChE 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个体差异大和活性可受药物影响 ;CYP2D6;;药物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应; 四、排泄（excretion）;20;弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救;肠肝循环（enterohepatic circulation);23;第二节 毒物代谢动力学;(1) 探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明 引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系； (2) 了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预 测药物毒性靶器官，并解释中毒机制； (3) 明确重复用药对动力学特征的影响; (4) 明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应； (5) 探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床 剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。;二、毒代动力学模型 (Kinetic model);房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分布速率差异，将机体分为若干房室。 动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) ;一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。 三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快慢之分。 ;29;30;31;毒物代谢动力学参数;;(二)生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。;生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。 生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。; 根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。 ;2. 确定