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腹腔术后抗粘连产品的研究进展 随着现代外科手术技术、方法不断发展，为防止开腹手术后发生粘连，对外科手术在技术和操作方面提出了更高的要求。然而，腹腔术后粘连的发生率仍然居高不下，一旦发生粘连，会引起严重的并发症，除临床上常见的肠梗阻外，还包括不育症、慢性盆腔疼痛等。此外，发生粘连的患者有些需要进入医院进行再次手术，而这种手术的难度和持续时间会明显增加，不仅给患者造成极大的痛苦，生活质量受到影响，也给治疗带来更大的困难。自1872年，Bryant首次报道1例术后肠粘连引起致命性肠梗阻以来，研究者们为防止发生术后粘连进行了大量动物实验和临床研究。 1　粘连的形成原因及机制研究 1.1　粘连形成的原因　造成肠粘连的原因有很多，少数是由于粘连素质或先天发育异常等造成的，而得到广泛认同的主要原因是机械性损伤、组织缺血、外源性物质植入、细菌感染等。这些原因可能导致纤维蛋白溶解酶原激活物(plasminogen activators,PAs)的活性受到抑制，纤维蛋白原释放增加，造成大量纤维蛋白沉积或纤维蛋白溶解障碍，在脏器表面形成网状结构。而暂时的纤维蛋白沉积是一个正常的组织修复过程，但是，降解不完全或者不及时能使成纤维细胞不断侵入和增殖，最终导致粘连的形成[1]。 1.2　粘连形成的机制　目前，在细胞和分子方面，我们对形成纤维粘连的机制仍然知之甚少。手术损伤引起的腹膜间皮损坏和感染，导致纤维蛋白在损伤处的沉积，随后各种炎症细胞包括巨噬细胞、1型辅助T细胞(T helper type 1,Th1)、自然杀伤T细胞(natural killer T,NKT)能修复病理环境，细胞因子、趋化因子、凝血以及包括纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor,PAIs)和组织型纤溶酶原激活因子(tissue-type plasminogen activator,tPA)或神经肽的纤溶系统，以上在粘连的形成中都起到重要作用[2]。 手术后腹膜间皮细胞的损伤导致纤维蛋白渗出液的过度分泌，构成了有利于成纤维细胞增殖和迁移的环境[3]。在这一阶段，纤维蛋白溶解和细胞生长之间的平衡对预防粘连至关重要。纤维蛋白溶解异常与导致病理粘连形成的过度细胞增殖、纤维化和细胞外基质多余的胶原沉积有关[4]。纤维蛋白的降解主要由纤溶系统调控，无活性的纤溶酶原物被tPA激活转化成为纤维蛋白溶酶，然后转化为有活性的纤维蛋白降解酶，而这个转化过程可以被PAIs抑制。手术的损伤能降低tPA在腹膜中的浓度，导致纤维渗出液的沉积。另有研究表明，在动物模型实验中，PAI-1对PAs的抑制作用能显著增加粘连的发生概率[5]。凝血的激活也会在手术引起的损伤和创伤后导致纤维蛋白沉积，有研究表明，活性蛋白C诱导tPA的表达除了其直接的抗凝活性，还可以通过刺激纤维蛋白溶酶原的活性来上调纤维蛋白的溶解，抑制凝血酶的生成，从而抑制纤维蛋白的沉积[4]。这些研究可以表明，tPA和PAI-1在体内的失衡是导致粘连形成的一种机制。 已有研究阐明粘连的形成有多种细胞因子的参与，如转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta 1,TGF-β1)。在腹膜损伤期间，TGF-β可以调控伤口愈合过程的不同阶段，包括炎症反应、细胞增殖与迁移、血管的增生及组织重构[3]，甚至在手术后损伤早期起到关键的生理作用。作为纤维化因子，TGF-β在调节纤维蛋白溶解过程中也起重要作用，而且TGF-β是PAI-1的一个有效诱导物，可以通过使tPA失活来抑制纤维蛋白溶解[4]。TGF-β最可能的来源为腹膜中的成纤维细胞和激活的巨噬细胞，研究表明，外科手术、缺氧等诱导因素可以兴奋损伤处的巨噬细胞和腹膜成纤维细胞，继而上调TGF-β的表达水平[6]。在动物实验中，对TGF-β1的抑制抗体显示出显著的预防粘连的作用。然而，通过特异性的单克隆抗体对TGF-β的抑制并没有完全抑制粘连的形成，表明粘连的形成机制是多方面的，TGF-β信号只是介导粘连形成的原因之一。 此外，由NKT细胞产生的干扰素γ(interferon-gamma,IFN-γ)通过信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription-1,STAT-1)信号通路减少PAI-1的表达，影响PAI-1和tPA的平衡，在纤溶系统中也是一个关键因素，在小鼠盲肠损伤模型中能导致粘连的形成[7]。另外，促炎肽P物质 (proinflammatory peptide substance P)在炎症、细胞因子的产生和伤口愈合过程中也起着至关重要的作用[2]。P物质属于速激肽家族，包括神经激肽A和B、内激肽A和B、血激肽1。神经元是P物质的主要来源，其他来源还包