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会计学1 2一、烷基链或环结构改造 1、同系物 2、插烯原理 3、环结构的改变 4、官能团的改变第1页/共56页 31、同系物同系物: 结构相似，组成上相差1个或者若干个某种原子团的化合物互称为同系物。同系物的设计方法1. 单烷基： R-X → R-CH2-X → R-CH2-CH2-X2. 环烷烃： C原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系X-(CH2)n→-(CH2)n+1X第2页/共56页 4依那普利 分子式：C20H28N2O5 　药物类别：抗高血压用药。所属类别：血管紧张索I转换酶抑制药。　　八元环：顶峰活性 第3页/共56页 52、插烯原理插烯原理：烷基链减少双键或引入双键，得到活性相似的结构。同系物的设计方法： A—E1═E2 → A—B1═B2—E1═E2第4页/共56页 6抗癫痫药物活性增强举例：第5页/共56页 73、环结构的改变（1）环的分裂变化 “分子脱衣舞（Molecular Strip Tease）”吗啡南类苯吗啡南类消除，缩小或变大、开环或闭环。第6页/共56页 8（2）开环或闭环昂丹司琼 西兰司琼5-HT3受体拮抗剂肿瘤化疗后抑制恶心呕吐活性提高10倍闭环举例1：第7页/共56页 9无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂麻黄碱平喘药芬美曲秦闭环举例2：第8页/共56页 10开环例1：在优势构象的空间位置活性基团相对应C D雌二醇 阿仑雌酚雌二醇受体激动剂第9页/共56页 114、官能团的改变改变：取代基；位置；方向克林霉素林可霉素第10页/共56页 12二、生物电子等排 Bioisosteris*电子等排体Isosteres（狭义）： 具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。电子等排体Isosteres（广义）： 氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。电子等排体Isosteres（更广义）： 把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。1919年，Langmuir兰茂尔1925年，Grimm1932 年，Erlenmeyer（一）电子等排体第11页/共56页 131919年，Langmuir兰茂尔1932 年，Erlenmeyer1925年，GrimmCRIMM氢化物取代规则第12页/共56页 14（二）生物电子等排体*生物电子等排体Bioisosteres（狭义）： 一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。生物电子等排体Bioisosteres（广义）： 分子中没有相同的原子数、价电子数，只要具有相似的物理和化学性质，相互取代时能产生相似或拮抗的生物活性，都称为电子等排体。1951年Friedman第13页/共56页 15生物电子等排体分类*：1.经典类型：“符合Erlenmeyer”；以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。2.非经典类型：“不符合Erlenmeyer”；一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如：H与Ｆ，CO－与－SO2）。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。 第14页/共56页 16第15页/共56页 17药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2 , -OH-F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=, -N= , -P=， -As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=等价体环类　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　，其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第16页/共56页 18举例：一价电子等排体的应用抗癌药五氟脲嘧啶第17页/共56页 19抗癌药甲氨蝶呤第18页/共56页 20举例：二价等排体的应用第19页/共56页 21β-内酰胺抗生素及增效剂第20页/共56页 22举例：三价电子等排体的应用 组胺H2受体