无菌制剂的生产与验证.pptVIP

第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （1）时间与批量的代表性 最长灌装的持续时间 1 最保守的设计： 在培养基灌封试验中，模拟生产用时最长的批量所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 2 其他的设计，有代表性的是过程。 1）在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2）为了减少灌封瓶数，在每批试验开始、中间及结束前均灌装培养基，其余时间设备空运行以达到所需要的时间，或在此时间灌装WFI。 ? 任何干扰操作都应在培养基灌装时进行， ? 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等 第三十一页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （1）时间与批量的代表性 储存时间的验证 灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间 ? 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间 隔 – 用超出单项验证后确定的最长保存时间的设备部件、储罐、无菌物料 参与培养基灌装试验 ? 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间 – 无菌过滤后存放在中间储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存 时间后再灌封 －产品在灌装后密封前的储存时间 第三十二页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （1）时间与批量的代表性 新版GMP 指南 一般5000-10000 小于5000 原则：培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。 第三十三页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （2）剂型与容器的代表性 应当考虑到灌装容器的极端尺寸。 最大的容器：容器开口大，污染几率大。 最小的容器：容器体积小，容易发生倒瓶。 同一条灌装线灌装不同品种的产品的情况 同一条灌装线灌装统一产品的不同规格的情况 *对于灌装计量的要求，应位于容器体积的1/2到1/3处。 第三十四页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （3）操作和运行的代表 ? 应模拟包括“最差状况”的生产条件下进行培养基灌装。 （如最大干预次数、模拟的加卸料、可能的生产线停机的纠正灌装针/管的调整和更换、人工轧盖、在线过滤器的更换以及所用人员的数量等） ? 干预的次数应该等于或大于正常生产时发生的次数所有干预都应是预先设定和进行记录 需要注意的是，在培养基模拟灌装验证中，不需要模拟除菌过滤的实际过程，但应该模拟操作人员在无菌区在进行除菌过滤过程中的实际操作（如安装和拆卸除菌过滤器的过程） 第三十五页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （3）操作和运行的代表 正常的—每班次都会发生（灌封线装配，装量调节，加胶塞/铝盖，处理倒瓶，中控取样，环境监测，手工补充轧盖等） 非正常的—非正常情况才会发生（设备故障，灌封线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件）非正常的干预至少每年模拟一次 不允许的行为：SOP中应列出哪些干预是容许的。 根据实际生产中可能发生的动作或操作来设计培养基灌装的人为干预。企业应列出可能会在无菌加工过程中发生的、允许和禁止的干预事件的一览表，并在试验中进行模拟 第三十六页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 （3）操作和运行的代表 Ａ设备组装， Ｂ自动加塞故障 Ｃ加入胶塞， Ｄ玻瓶破碎,捡出 Ｅ更换灌装针头， Ｆ灌装针头位置调整 Ｇ设备故障， Ｈ取出卡住的胶塞 Ｉ取走倒下的玻瓶， ＪＧＭＰ检查员进入无菌区后的处理 Ｋ手工装载到冻干机， Ｌ操作人员进入无菌区忘带双层手套后的退出 Ｍ放置热电偶和真空探头， Ｎ环境监测-放置和取走培养皿 Ｏ操作人员进出及更衣， Ｐ自动称量故障 Ｑ停电故障， Ｒ设备维修人员进入，Ｓ分装中发现消毒剂过期后的更换 第三十七页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 第四十七条 -4 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次合格的试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 第三十八页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 增补性培养基灌装实验 变更及其评估 -对产品或生产线的每一种变更，均应根据书面的变更控制系统进行评估。 -如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基灌封实验。 第三十九页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证 再验证的要求 频率 -对每条生产线，每年进行两次再验证，间隔时间为5-7个月 。 人员 -人员至少每年参加一次再验证，以进行资格再确认 容器规格 -每条生产线轮流使用最大和最小规格的容器。 第四十页，共六十六页。 第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证