药化课件-系统药物.pptVIP

其它止吐药 组胺受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体 在体内分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 　　　如：氯丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、甲氧氯普胺 　　 一. 5-HT3拮抗剂 5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能 发现5-HT受体有多种亚型: 5-HT1受体、 5-HT2受体、5-HT3受体 发现 20世纪70年代初，无意中发现甲氧氯普胺在高剂量时可以对抗顺铂引起的动物犬(雪貂)的呕吐 以前认为甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 但止吐作用却与拮抗多巴胺D2受体无关 大剂量为5-HT3受体拮抗剂 抗癌药物的致呕机制的发现: 80年代进一步的深入研究揭示了抗癌药物的致呕机制: 癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的5-HT释放，通过与5-HT3受体结合，引起迷走神经兴奋，导致呕吐反射. 5-HT3受体拮抗剂能用于癌症病人的呕吐治疗 先导化合物 以5-HT和以甲氧氯普胺(灭吐灵)为先导化合物来开发止吐药 吲哚环的衍生物 苯甲酰胺的衍生物 止吐药的开发: 1、以5-HT为先导化合物: 类似药物 含有吲哚甲酰胺和吲哚甲酰酯的衍生物 连接的脂杂环通常是托品烷或含氮双环 可能与早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 托烷司琼 2、以甲氧氯普胺(灭吐灵)为先导化合物 但在控制化疗的疗效上未能超过甲氧氯普胺 西沙必利将在促胃动力药中介绍 或同时改变苯环的上的取代基 昂丹司琼(Ondansetron): 1,2,3,9-四氢-9- 甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮 结构特点 作用特点 1990年在法国和英国上市 Ondansetron是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂 用于止吐的剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1% 无锥体外系副作用，毒副作用极小 对5-HT1、 5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、GABA等受体无拮抗作用 临床用途 用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗 还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐 2. 格拉司琼(Granisetron): 苯并吡唑 甲酰胺 类似莨菪烷结构 临床用途 格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂，1991年上市 有效剂量小，半衰期较长，每日仅需注射一次 合成较困难 3. 氯波必利: 苯甲酰胺类 5-HT3受体拮抗剂 理化性质 1. 性状: 盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩， 易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色加深 ( S、N 氧化 )， 在氨基酸溶液中( 注射剂) 稳定。 2. 鉴别反应: Rantidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色 (含S) 体内代谢 口服在胃肠道迅速吸收，约50%发生首过效应， 肌注的生物利用度为90%~100%。 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基， 口服的30%和肌注的70%，在24小时内以原形药从尿中排泄。 临床用途 第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂， 作用强于西咪替丁5~8倍， 对胃、十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点， 无抗雄激素样的副作用， 用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎。 3. 法莫替丁(Famotidine): 胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 ， 磺酰胺基取代的胍基， 1981年由日本山之内（Yamanoouchi）制药株式会社。 临床用途 1986年上市 作用 强度: 法莫替丁 雷尼替丁 西咪替丁 副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤。 结构特点 碱性芳杂环或碱性基团 含硫四原子链 平面型的脒脲基团 二. 质子泵抑制剂 质子泵即是H+/K+-ATP酶。 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子和钾离子交换。 质子泵抑制剂的优点 (相对于H2受体拮抗剂) 作用面广（对各种作用于第一步的刺激均可抑制） 作用最强( 抑制胃酸) 作用专一,选择性高, 副作用较小(仅存在于胃壁细胞的表面) 质子泵抑制剂的研究开发 20世纪60年代，质子泵的发现，提供了抗胃酸分泌药研究的新靶点, 在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现， 吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大, 经过结构改造， 发现苯并咪唑类的衍生物替莫拉唑具有强抑制胃酸分泌的作用 该作用不是通过拮抗H2受体而产生的 进一步研究发现，苯并咪唑类衍生物具有弱碱性，易通过细胞膜，在胃壁细胞的酸性环境中，与氢离子作用，产生离子化合物，此离子化后的活性化合物可抑制H+/K+-ATP酶 于是在苯并咪唑类衍生物中，经过近10年的研究，找到了副作用较小、抑制胃酸分泌作用强的奥美拉唑，第一个上市的质子泵抑制剂 1. 奥美拉唑(Omeprazole): (R, S)-5-甲氧基-