化学制药工艺路线的设计和选择.pptxVIP

化学制药工艺路线的设计和选择;一、概述 ;工艺路线设计与选择的研究对象： ;（2）专利即将到期的药物 ;（3）产量大、应用广泛的药物 ;二、药物合成工艺路线的设计 ;合成路线的设计策略也分为两类： ;（2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。 ;逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 ;切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。 ;合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 ;逆合成分析基本原则： ;例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线: ;逆合成方法的基本过程： ;（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。 （4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 ;（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。 在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。 ; 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。 ;常见的??断部位： ;例：抗真菌药益康唑 ;第20页/共47页;第21页/共47页;第22页/共47页;2、分子对称法;例如叶枯唑的逆合成分析 ;3、模拟类推法 ;三、药物合成工艺路线的评价与选择 ;（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； （5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。 ;2、药物合成工艺路线的选择 ;“平顶型” 反应和“尖顶型”反应 ;尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 ;2）合成步骤和总收率 ;直线方式;总收率比较:;仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5 x 100% = 59.05% ; 格列美脲的合成 ：除β-苯乙基异氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基环己胺（2-108）的制备与参加反应具有“汇聚方式”的特征外，基本属于“直线方式”装配，9步反应的总收率为13.3%;3）原辅材料供应 ;4）原辅材料更换和合成步骤改变 ;5）反应次序的合理安排;四、化学合成药物的工艺研究 ;在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 ;化学反应的内因和外因;2、化学反应的外因;反应条件和影响因素: ;（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 ;（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。 （6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。 ;（7）产品的纯化和检验：为