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乐瑞卡机制性治疗神经病理性疼痛第1页/共15页 普瑞巴林Pregabalin第2页/共15页 具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似的人工合成物水溶性分子容易通过血脑屏障无类似GABA的生物活性 普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABAData on file, Pfizer IncSilverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O普瑞巴林的理化性质第3页/共15页 *Does not affect Ca++ influx in normal neurons过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元突触神经递质a2-d亚基Ca2+通道突触突触突触神经递质普瑞巴林Ca2+通道a2-d亚基作用机制：调控过度兴奋的神经元第4页/共15页 普瑞巴林与电压门控钙通道?2-?亚基结合Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林结合位点细胞外细胞内脂质双分子层δα2γβ第5页/共15页 调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控Ca2+通道普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用第6页/共15页 Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量Cmax(μg/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测第7页/共15页 每日剂量(mg/d)6001200180024003000360042004800血浆药物浓度(μg/mL)普瑞巴林加巴喷丁加巴喷丁吸收非线性药代动力学Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261024681012加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量呈非线性相关，当剂量增大时，药物血浆浓度非线性增加，较难判断达到预期疗效的剂量第8页/共15页 Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001.血浆浓度(ug/mL)服药后时间(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性第9页/共15页 普瑞巴林药代动力学特征变量特征临床意义吸收Tmax≤1hr吸收快速生物利用度90%无食物效应与剂量呈相关性150-600mg/d药代动力学线性与剂量平行(CmaxAUC)可预测血浆半衰期5.5-6.7h每日两次给药稳态24-48 h快速调节剂量蛋白结合不无药物相互作用体内代谢不肾脏清除98%原型透析可清除肾功能受损需调整剂量Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm?2007(64)14:1475-1482Bockbrader HN, et al. ECE 2002第10页/共15页 普瑞巴林加巴喷丁卡马西平（得理多）甲钴胺（弥可保）起效时间起始剂量即为治疗剂量，一周内即可起效需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量起效迅速起效缓慢1个月仍无效可停用镇痛疗效对多种NeP疗效肯定NNT 5.3对多种NeP疗效肯定NNT 6.8对TN疗效肯定NNT 1.7-1.8对麻木症状有效；但无充分临床数据支持对疼痛的疗效安全性最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH 401最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH 151NNH 3.4 （minor）24（severe）胃肠道不良反应1% 药代动力学口服生物利用度高，吸收快，1小时达Cmax；在体内几乎不代谢；主要以原型经肾脏排泄；线性药代动力学口服生物利用度随剂量增高而降低；主要经肾脏排泄；非线性药代动力学口服吸收缓慢、不规则，个体差异大；主要在肝脏代谢3小时达Cmax患者依从性BID/TIDTIDBIDTID poTIW im指南推荐IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药TN一线用药NeP三线用药未被IASP/ EFNS等推荐作为NeP的治疗药物普瑞巴林与其他治疗药物的区别第11页/共15页 Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:86Bo