第9章抗过敏药及抗溃疡药.pptVIP

临床应用 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 –较西咪替丁强5-8倍 –对胃及十二指肠溃疡疗效高 –速效和长效 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 第九十三页，共九十九页。 结构改造： 兰索拉唑 泮托拉唑 均为不可逆质子泵抑制剂 第九十四页，共九十九页。 质子泵抑制剂作用 具有强效抗酸作用。抗幽门螺旋菌作用，与抗生素产生协同作用。 不宜长期连续使用 –长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 –可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 第九十五页，共九十九页。 可逆的质子泵抑制剂的研发： H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个： 1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和 性部位） 2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子 低亲和性部位） 第九十六页，共九十九页。 已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。 第九十七页，共九十九页。 作业 P178，4、5、6、11 第九十八页，共九十九页。 9.2.2 H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作 第六十一页，共九十九页。 第六十二页，共九十九页。 9.2.2.1 H2受体拮抗剂的发展情况与常用药物 四年研究200多个组胺衍生物 第六十三页，共九十九页。 具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用 不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱 第六十四页，共九十九页。 咪丁硫脲（布立马胺）：侧链增长为四碳原子；链端换为碱性较弱的甲基硫脲；拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好；但口服活性小。 第六十五页，共九十九页。 动态构效关系分析 τ型 π型 第六十六页，共九十九页。 咪丁硫脲的结构分析 组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同 第六十七页，共九十九页。 研究方向 假设： –如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量 第六十八页，共九十九页。 甲硫咪脲 侧链次甲基换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链 环上的甲基 –使环上电子云密度增加 第六十九页，共九十九页。 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求 第七十页，共九十九页。 甲硫咪脲 在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止 “我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。” 第七十一页，共九十九页。 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 第七十二页，共九十九页。 关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。 第七十三页，共九十九页。 法莫替丁 尼扎替丁 雷尼替丁 呋喃类 噻唑类 第七十四页，共九十九页。 西咪替丁 Cimetidine 第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。 N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 第七十五页，共九十九页。 体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的70% –药物的大部分以原形随尿排出 –12小时排除40-50% 第七十六页，共九十九页。 作用与副作用 临床应用： 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发；对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效；中断用药后复发率高，需维持治疗。 副作用： 与雌激素受体有亲和作用。长期应用男子乳腺发育、性功能障碍；女性溢乳。停药后消失。可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，延缓某些药物的消除（如地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠） 第七十七页，共九十九页。